明武宗死后没有儿子，根据“兄终弟继”的原则，由他的堂弟继承皇位，这就是明世宗。明世宗刚即位的时候，在政治上还有些作为，但不久他因为自己生父的身份问题跟朝臣发生了严重的冲突。世宗坚持要将自己的生父兴献王以皇帝身份列入太庙祭祀，这与当时的礼制不符，因而遭到朝臣的坚决反对。针对这一事件，世宗与大臣们进行了将近20年的反复争执。过程一波三折，前后有几百名大小官员遭到夺俸、革职、戍边等惩处，史称“大礼仪之争”。
世宗的生父最终以“献皇帝”的身份列入太庙配享，但从此后世宗好像就对当皇帝失去了兴趣，他开始迷信道教，在富内设坛求仙，很少再过问朝政。凡是迎合他信道的，就得到重用，大学士严嵩，就是因为他善于起草祭神的文书，逐步取得了内阁首辅（相当于宰相）的地位的。
严嵩字惟中，号介溪，又号勉庵，江西分宜人。明成化十六年（1480年）生于一个普通的小官吏家庭，25岁时考中进士，步入仕途。严嵩的仕宦生涯分为两个阶段。48岁以前他在官场并不得意，职位少有升迁。但经他潜心研究升官之术，终于悟出要升官就必须学会说假话，不顾廉耻地逢迎权贵。于是他步入了为官生涯的第二个阶段，官职也步步高升，一直做到仅次于皇帝的首辅。
严嵩善于奉承拍马，深得世宗的欢心。他当上首辅后，和他儿子严世蕃一起，结党营私，贪赃枉法。大批朝臣投靠他在门下，有30多个官员做了他的干儿子。在这些爪牙的帮助下，严嵩操纵朝政，一手遮天。
明朝政治的腐败，边防力量的削弱，给鞑靼造成了可乘之机。嘉靖二十九年（1550年）八月，鞑靼部首领俺答率部进犯大同。接任大同防务的是宣府、大同总兵仇鸾。仇鸾本是一个不懂军事的纨绔子弟，曾因罪入狱，后来重贿严嵩才得以重新为官。他见俺答大军兵临城下，惶惧无策。后来在幕僚策划下，以金帛重贿俺答，请他去寇掠他塞，勿犯大同。俺答得了贿赂，移师东下。明兵一触即溃，俺答长驱到通州，兵临北京城郊。
嘉靖见此惊慌失措，急忙诏令各地兵马前来勤王。随着勤王兵马陆续到来，兵部尚书丁汝夔向严嵩请示出战与否。严嵩说道：“北京与边疆不同，在边疆打了败仗，照样可以报功。若在北京近郊打了败仗，皇上没有不知道的。到那时，想要隐瞒也办不到了。莫如任凭俺答去抢，他抢掠够了，就会自己离去。我们不可出战，惟有坚壁守城才是上策。”丁汝夔听了严嵩的话，传令诸将不得出战。这样守卫京城的十余万大军，只得眼看着俺答的军队烧杀抢掠。俺答围困北京的嘉靖二十九年（1550年），是农历庚戌年，所以历史上称这一事件为“庚戌之变”。
“庚戌之变”使明王朝蒙受了奇耻大辱。在俺答饱掠8天退去后，嘉靖为了泄愤，下令将主张不出战的兵部尚书丁汝夔下狱。严嵩虽然在嘉靖那里，把过错全推到了丁汝夔的身上，但他怕丁汝夔揭发自己，于是便欺骗他说：“有我在，一定不会让你死，尽管放心。”可是嘉靖要处死丁汝夔时，他却默不作声。直到上了刑场，丁汝夔才知道上了严嵩的当，大呼：“严嵩误我！严嵩误我！”但为时已晚。严嵩祸国殃民，却让丁汝夔充当了替罪羊。
嘉靖三十二年（1553），兵部员外郎杨继盛上奏章给明世宗弹劾严嵩，大胆揭发严嵩十大罪状和五奸，条条都有真凭实据，一时间震动朝野。这道奏章打中严嵩的要害，严嵩气急败坏，在明世宗面前诬陷杨继盛。明世宗大怒，下令廷杖杨继盛，关进锦衣卫大牢。杨继盛被打得遍体鳞伤，腿肉腐烂，半夜常常疼醒，他就自己动手把腐烂的肉刮下来，狱卒看到都胆战心惊，而他却神态自若。亲友们通过狱卒送给他‘只蛇胆当伤药，杨继盛谢绝说：“我自己有胆，何必用这个！”
杨继盛在监狱里被关了3年，严嵩也始终不敢加害。后来一些官员想营救他出狱，严嵩的同党鄢懋卿对严嵩说：“你不杀杨继盛，不是养虎为患吗？”严嵩这才下定决心，在嘉靖三十四年秋将杨继盛杀害。
尽管严嵩常受到皇帝的偏袒和保护，但对他把持朝政、植党为奸的行径，正直的官员们不停地上书弹劾，揭露其罪行。这种情况在整个严嵩执政期间，几乎没有停止过，为后来扳倒严嵩父子奠定了深厚的舆论基础。
