第204章 前列腺增生的病因学研究有何进展？(1)

BPH的致病因子可以归纳为两个部分：内源性（前列腺内部）和外源性（前列腺以外）致病因子，后者又可以分5个方面：神经—内分泌因素、基因及遗传因素、免疫因素、环境因素及尿道内因素。这些内源性和外源性的致病因子独立或联合作用，在BPH的发病中发挥了直接或间接的作用。

内源性病因

内源性（前列腺内）的致病因素可简要地概括为3组相互作用：细胞增殖—凋亡相互作用，表皮—间质相互作用，生长因子—激素相互作用。

1细胞增殖与凋亡

一个器官的细胞数目，亦即这个器官的体积，有赖于该器官内部细胞增殖与凋亡的均衡状态。细胞增殖的增多和凋亡的减少均可导致该器官的增大。目前认为BPH中的细胞增殖主要与雄激素和生长因子的作用有关，尽管在体外实验和动物模型中这二者可引起细胞的增殖，但在人类BPH中，尚无直接证据证明它们与细胞增殖有关。目前认为，这两种因子的作用主要是通过抑制细胞的凋亡而产生的。在动物实验中，给狗联合应用雌激素和雄激素，可以诱发实验性的BPH。与对照组相似，使用激素的狗不仅前列腺增大，而且组织细胞DNA合成也明显减少，这间接地说明这两种激素可能抑制细胞的凋亡。

凋亡是正常器官保持稳态的重要生理机制之一。雄激素对前列腺上皮细胞的凋亡有抑制作用。在大鼠前列腺中，血清睾酮水平正常时凋亡主要发生于前列腺腺管的近端。去势后，管腔上皮及腺管远端的细胞凋亡均有明显增加，而给予雄激素（DHT）后这些部位的凋亡可以被抑制。Tenniswood（1992年）提出：前列腺中雄激素对上皮细胞的调控可能是区域性的，雄激素通过对不同区域局部生长调节因子发挥影响，进而调节细胞的增殖或凋亡。TGF-β家族中的某些成员可能就是这些生长调控因子。另外有实验表明，去势后的大鼠前列腺可以表达至少25种基因。这些基因的产物（主要是一些生长抑制因子和促进因子，即丝裂原）之间的平衡决定了腺体的稳定状态。BPH的发生，可能就是某些因素诱导的生长促进因子的表达升高或生长抑制因子的表达下降，进而导致细胞增殖的激活或凋亡的受抑，最终引起腺体的增大。

2表皮与间质相互作用

大量实验证据表明，前列腺间质和上皮细胞之间存在着复杂的以旁分泌为主的相互作用。前列腺上皮细胞的生长受到基底膜和间质成分的调节。Issacs（1987年）使用一种代表上皮功能的标志物（一种分泌型蛋白），证明生长在塑料板上的上皮细胞很快失去了它分泌这种蛋白的能力，同时细胞分裂的速度加快，细胞骨架着色发生改变。而生长于前列腺胶原成分上的上皮细胞仍具有分泌这种蛋白的能力，且其分裂速度与细胞骨架着色基本不变。这些证据有力地表明：前列腺间质细胞的一些外分泌蛋白（细胞外基质），参与调节了上皮细胞的分化。因此有学者认为：BPH可能源于某些间质细胞分泌蛋白的缺陷（这些蛋白通常可抑制细胞的生长）所致的正常细胞增殖“阻遏”机制的失效，这种异常可能同时引起间质细胞的增生。

关于表皮与间质相互作用的另一个学说是McNeal于1990年提出的BPH的“胚胎再唤醒”学说。该学说认为BPH中新生腺体形成的过程是胚胎发育中同一过程的“再唤醒”，在这一过程中，前列腺间质细胞诱导了上皮细胞的分化。在BPH中这种诱导作用可能受到了多种可溶性生长因子和细胞外基质成分（具有生长因子样作用）的调控，同时也依赖于一定的雄激素水平。

3生长因子与甾体激素相互作用

生长因子是许多刺激或抑制细胞分裂和分化的小肽类分子。细胞通过其膜表面的特定生长因子的受体及与其耦联的穿膜和胞内信号传导系统对其产生反应。生长因子和甾体类激素之间的相互作用，可能改变了细胞增殖和凋亡之间的平衡，从而导致了BPH的发生。Lawson的研究小组首次发现BPH组织的提取物能促进细胞的生长，这种提取物的成分之一最后被发现是bFGF。目前认为与BPH发生有关的生长因子包括：成纤维细胞生长因子家族（FGF-1，2，9），胰岛素样生长因子及受体（IGF-1/IGF-R），血管内皮生长因子（VEGF）及角化生长因子（KGF亦即FGF-7）等。目前研究较多的生长因子主要有TGF-β和KGF。

甾体激素（主要是雄激素）与生长因子之间存在密切关系。雄激素的直接作用部位在间质，但它可以通过生长因子间接影响邻近上皮细胞的增殖与分化。本质上，间质与上皮相互作用的基础就是各种生长因子及其受体。雄激素是通过间接调控生长因子及其受体来实现其对前列腺细胞生长的调节作用，并且生长因子也可影响雄激素受体的表达。TuTrone等（1993年）发现一种表达FGF-3的转基因小鼠可以发生雄激素依赖的前列腺上皮细胞增生，其组织类型与人和犬的BPH相似。这一研究说明了某些生长因子与雄激素在BPH发生中的协同作用。

除了这3种主要的作用，还有人认为细胞的衰老，以及缺氧所诱导的血管形成，也可能是BPH发生的重要内在因素。

外源性病因

外源性（前列腺以外）的致病因素，按照其作用方式及来源的不同，可以分为五类：神经-内分泌因素、基因及遗传因素、免疫因素、环境因素及尿道内因素。

1内分泌-神经因素

神经-内分泌因素主要包括性激素、其他内分泌激素（如催乳素，胰岛素）及其受体，以及神经系统（神经递质，肾素-血管紧张素-醛固酮系统）。这些因素相互作用，在BPH的发病过程中起着至关重要的作用。

（1）内分泌激素

雄激素与5α-还原酶：目前认为雄激素与BPH的关系主要有以下几方面：①雄激素能够抑制前列腺细胞的凋亡；②雄激素可以间接引起生长因子的增加，这些生长因子包括：成纤维细胞生长因子（FibroblastGrowthFactors，FGF）、角化生长因子（KGF）、转化生长因子（TGF）等；③雄激素可加强上皮与间质相互作用；④雄激素可能对前列腺血管的生长及其舒张有维持作用。

与其他雄激素依赖性器官不同，前列腺终生保持着对雄激素的应答能力。另有证据表明，增生组织中AR的水平高于正常组织。年龄相关的ER水平增长以及其他因素，可以导致老年人前列腺AR水平的升高，从而导致腺体长大。此时外周血雄激素水平降低，而前列腺组织中DHT仍维持在“正常”水平。尚有研究认为，AR基因CAG序列的多态性可能与前列腺的增大及手术风险的升高有关。目前认为已经发现的5α-还原酶的两种类型中，Ⅱ型5α-还原酶对前列腺的正常发育和老龄化增生均有重要作用，而Ⅰ型5α-还原酶在BPH的发生中可能没有太大的意义。