唐朝建立后，各地叛军频频进犯。620年，李世民率军东进，直插洛阳，包围了劲敌王世充。王世充大为恐慌，特派亲信坚守洛阳外围军事要地。他又怕士兵叛逃，为唐军提供洛阳城内的情报，于是就下了一道禁令：凡一人失踪，全家格杀勿论。
李世民指挥大军，连续攻克多座城池，兵临洛阳城下。王世充绝望之中，向另一支反唐劲旅窦建德紧急求援。窦建德即率大军挺进中原，来势极猛，在虎牢与唐军对峙。两军虎视耽耽，多有冲突。这时，窦建德的谋臣凌敬提出了一条击败唐军的计谋，他对窦建德说：“应当全军渡过黄河，攻取怀州、河阳，进入汾晋，夺取关中，然后再回过头来攻击唐军，使李世民腹背受敌。这样做有三利：一是能保全我军的实力；二是拓展了土地得到了兵源；三是洛阳之围不救自解。”窦建德认为很有道理，“将从之”。这时，潜伏在窦建德军中的唐军间谍探知这一情报便迅速传送至唐军。李世民听后深为忧虑。
为了扰乱这一计谋，早日攻克洛阳，李世民决定用间。在唐军包围洛阳城时，王世充的使者长孙安世见势不妙，便暗中归降了唐军。于是，李世民便派他以王世充使者身份去窦建德处进行间谍活动。长孙安世“阴赍金玉，啖其诸将”，买通了窦建德手下的许多将领，“以知其谋”。众将纷纷进谏窦建德说：“凌敬只不过是一个文弱书生罢了，他懂得什么军事？”窦建德听信谗言，便接受了众将领的劝谏。他去向凌敬解释说：“现在军心强盛，此天助我也。凭借我军威力与李世民决战，必然大捷！”凌敬竭力劝谏，窦建德“怒而出之”。
窦建德“于是悉众进逼虎牢”，列阵二十里，擂鼓而进。李世民“按甲挫其锐”，窦建德中枪负伤，仓惶逃窜，被唐军生俘。王世充也全军覆没，投降了李世民。唐兵顺利攻克洛阳。
624年夏天，突厥乘唐军与地方军阀的割据战争，由叔侄颉利、突利二可汗“举国入寇”，他们掠人畜、抢夺粮食，制造内乱，并兵逼长安邻城幽州。李世民出兵拒之。由于连日大雨，“粮道阻绝”，李世民“颇患之”，诸将也“忧见于色”。可是这时，颉利和突利又率万余骑精兵突然攻占了城西高地，“乘高而阵”，对李世民形成居高临下之势。唐军“将士大骇”，军心恐慌。
李世民于危急之中，又展开了间谍战。他“亲率百骑”出阵，先对颉利说：“唐朝与可汗誓不相负，为何背约深入我地？我李世民特来与突厥决一死战。如果你一人前来，我也一人与你独战；如果你率全军而来，我只有这一百骑兵抵挡，怎么样？”颉利不知李世民搞的什么花样，只得“笑而不对”。李世民又上前派人对突利说：“你曾与我结盟相约，于危难之时要相互救援。如今你率兵而来，怎么就一点也不讲兄弟之情呢？希望你早出，一决胜负”。突利“亦不对”。
多疑的颉利见李世民对自己态度强硬，而对突利却大讲兄弟“香火之情”，还说什么“早出”，是暗示突利“早点出降”吗？他又见李世民竟敢率百骑贸然出阵，“乃阴猜突利”与李世民暗中有勾结。颉利为了试探突利，便命“敛军而退”。李世民见颉利、突利“叔侄内离”，“因纵反间于突利”，间谍向突利送上厚礼，转达了李世民的问候和封官许愿之言。“突利悦而归心焉，遂不欲战”。颉利见突利“不欲战”，知道突厥军队“欲战不可”，只得派突利去“奉见请和”，李世民满口答应。“突利因自托于太宗，愿结为兄弟”。突厥此次“举国入寇”的巨大危险便由此而化解。
643年，正值贞观之治盛世。唐朝东北面的新罗、百济与高丽之间爆发战争。新罗向唐朝紧急求援。李世民便派遣使者去高丽劝其罢兵，但是无效。李世民决定出兵高丽。645年春，李世民出洛阳，亲率大军征发。侦察骑兵捉获了高丽莫离支派出的间谍高竹离，卫兵将他反缚双手，押进李世民的军营。李世民一见，就上前亲自为其解缚，并关切地问：“你为什么这么瘦啊？”本来欲以一死相拼的高竹离见李世民竟然如此厚待，便改变了态度，忙答道：“因为偷偷地在山林小道奔走，已经几天没有吃饭了。”李世民一听，忙“命赐之食”。又亲切地对他说：“你身为间谍，进行情报刺探也是天职，现在你可以立即回去报告，替我向莫离支说：如果想知道我大唐军队的情况，可以派人直接来找我，何必这么辛苦派间谍暗中来刺探呢？”李世民见高竹离赤着双脚，又“赐履”，并放他回去了。以后，李世民“不为堑垒，但明斥候”。重视侦察与反侦察，并于当年夏天大破高丽军队。
李世民在几次关键战役中都娴熟地运用间谍计谋，离间破坏、分化瓦解敌军，以间谍行动配合军事行动，取得卓著战功。尤其是624年突厥直抵长安城外，在京城戒严的严重时刻，李世民化用了曹操间韩遂的计谋，以一硬一软及模棱两可的“暗语”，成功地离间了敌人内部，在长安城下的渭水便桥上与敌订盟相和，可以说是拯救了刚刚建立的唐王朝。李世民不但在军事作战中用间，还擅长在政治斗争中用间。他在策反刘武周的猛将尉迟敬德及玄武门之变等事件中，都大量运用间谍，终于击败了诸多强大的对手，登上皇位。
