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第23章 前列腺增生症防治(2)

(八)放射性同位素肾图

可了解两肾分泌功能及肾盂、输尿管引流情况。

(九)其他检查

有肾功能检查及尿培养等。如需手术,则应做心、肺、肝功能检查。

五、良性前列腺增生的药物治疗

临床上最常用的药物为α——右侧激素受体(AR)阻断剂及5α——还原酶抑制剂。

1999年美国AUA 年会对BPH 药物治疗作如下总结:

①由于药物治疗的效果确切,普遍认为药物治疗应作为一线治疗方法。②有一种或多种Caspase 蛋白酶,认为与导致凋亡的最后通路有关,将来可能会”制造凋亡“来改进BPH 的治疗③非那雄胺与α1——AR 阻断剂联合应用可增加前列腺的细胞凋亡。④α——AR 阻滞剂改善BPH 症状,非那雄胺则可抑制BPH 的进程。

Price(1999)在AUA 年会上作了α——受体生物学新概念的报告,认为位于脊髓的α1——ARs 可能影响下尿路的功能,采用α1——AR 阻断剂治疗BPH 至少部分是通过这些受体而发挥作用的。采用原位杂交技术了解α1——AR 亚型mRNA 在人类脊髓中的表达,发现α1D——AR mRNA 的表达最高。对有下尿路症状的男性患者,各种α1——AR 阻断剂如高特灵、桑塔、多沙唑嗪(Doxazosin)等,对解除BPH 的梗阻症状,效果大致相同,能改善尿流率,却不能改善下尿路刺激症状;而α1A——AR/α1D——AR 阻断剂如哈乐,既能解除BPH 的梗阻症状,又能改善刺激症状。哈乐与α1A——AR 及α1D——AR 的亲和力大于α1B——AR,故对血压的影响很轻微。现知BPH 引起的病理生理改变不仅局限在前列腺和膀胱,对其支配的神经亦有影响以往对脊髓中的α1A——AR 及α1D——AR 的功能知之甚少,进一步研究脊髓中的α1——AR 及其他神经元的变化将能对LUTS 提出更为有效的治疗。

儿茶酚胺可在很多组织中作为有丝分裂原刺激细胞增生,包括前列腺基质细胞及心肌细胞,α1——AR 被激活后,细胞内的生化改变主要有三磷酸肌醇(IP3)及二酰基甘油(DAG)增高,使贮存于内质网中的Ca2+释放,细胞浆内的Ca2+升高,激活肌凝蛋白轻链激酶,而使肌凝蛋白与肌动蛋白相互作用,使平滑肌收缩。阻断α1——AR 则可使膀胱颈部及前列腺部平滑肌松弛,降低前列腺尿道张力。另一方面,α1——AR 被激活后,可刺激细胞内有丝分裂激活蛋白酶(MAPK)、Raf 及JAK——STAT 使细胞增殖,故阻断α1——AR 不论在组织培养及动物模型中均可诱发前列腺细胞凋亡。Kyprianou(1998)报告22例BPH 患者采用Doxazosin 治疗后,诱导前列腺细胞凋亡,经3个月治疗后,腺细胞凋亡指数增加了6%,平滑肌细胞则为15%,但α1——AR 阻断剂引起的细胞凋亡,不能使前列腺缩小。

Kawabe(1998)等将α1——AR 分为4型,即α1A、α1B、α1D 与α1L,前三者与哌唑嗪的亲和力高统称为α1H。α1A 主要在前列腺,α1B 在血管壁,α1D 也在前列腺。根据α1——AR mRNA 的测定,在BPH 患者中,α1A 占85%,α1D 14%,α1B 所占甚微,故α1A 为前列腺中的主要α1——AR。

Ford(1996)认为人类α1L 受体在前列腺比α1H 更为重要。Chapple(1988)认为人类前列腺内α1——AR 大部为α1L 受体。持不同意见者则认为α1A 及α1L 受体同属于α1——AR 可能为同一基因的不同产物,肾上腺素能受体的分子结构称为7跨膜带受体(7transmembrane segment receptor),由很多氨基酸组成,每个带对受体的兴奋或抑制产生不同的影响。可能因此产生不同的受体分类。日本产的JTH——601为α1L 受体阻断剂,现尚缺乏临床报道。

尿道压力仅约40%受交感神经控制,其他血管内皮素NO 等均参与了尿道压力的维持。

老年人使用α1——AR 阻断剂治疗BPH 时,虽然新制剂的副作用已大为减少,仍需注意首剂效应,避免直立性低血压。美国统计老年人骨折多在夜间去厕所时发生,是老年人主要死亡原因之一,故应慎重。

抗雄激素治疗:前列腺为雄激素依赖器官,其生长、发育与功能的维持都需睾丸供给适当水平的雄激素。双侧睾丸切除后前列腺萎缩,细胞凋亡,给予外源性睾酮后,前列腺又恢复正常。睾酮需在5α——还原酶的作用下转化为双氢睾酮(DHT)才能发挥雄激素对前列腺的作用,刺激前列腺增生,DHT 也必须与雄激素受体结合后才能发挥其效应,5α——还原酶缺乏以及雄激素受体突变均不能发生BPH。再者于体外行前列腺上皮培养时,雄激素并不能促进上皮细胞的有丝分裂,需借助生长因子才能增生。雄激素无疑在BPH 的发病过程中占有重要地位,但并不是唯一引起BPH 的因素。

DHT 是前列腺中的主要雄激素,在BPH 中并未增加。尽管血浆内的睾酮有所下降,前列腺中的DHT 含量在老年人中仍维持正常。DHT 与细胞核中的特殊受体结合后可刺激正常前列腺及BPH 增生,但在其他雄激素依赖性组织,如阴茎,青春期后雄激素受体下降,阴茎的增长即受到抑制,BPH 中的DHT 受体并未增高,只维持正常水平,所以上述现象也难以解释BPH 发生的全部病理生理过程。

前列腺内存在Ⅱ型5α还原酶,该酶如发生突变,T 则不能转换为DHT,而使前列腺的正常发育受到影响,所以5α——还原酶对前列腺的正常发育与年老时的前列腺增生都至关重要。Ⅱ型5α——还原酶的基因突变可产生假阴道会阴阴囊型尿道下裂、前列腺发育不全。通过这类罕见基因缺陷病的研究可为治疗人类常见的前列腺疾病指明方向。

临床应用的保列治为Ⅱ型5α——还原酶抑制剂,常用剂量为5mg/d,能抑制血浆中的DHT 水平而不影响睾酮,使用12个月可使血浆DHT 减少70%,前列腺内的DHT 下降80%~90%。由于血浆内睾酮未受抑制,对正常性生活及性欲影响不大。<5%的患者有逆向射精及阳萎,用药时间延长,副作用未增加。使用1年后前列腺体积减少19%,最大尿流率增加1.6ml/s。Lepor 在高特灵、保列治疗效对比观察中,用药一年后,对照组及高特灵组前列腺体积增加0.5cm3;保列治组则减少6.1cm3;高特灵+保列治减少7cm3,保列治长期随访及疗效的观察,已有2年、4年及5年的总结报告,治疗效果与上述类似,前列腺减小后未见继续增大,说明保列治确能防止前列腺增生症的生物进程,这是本药的最大特点。此外,药物应用后,急性尿潴留的发病率与对照组相比减少57%,手术减少55%,故从长远的治疗情况来看,前列腺的体积减小,并抑制其进一步增大,将比症状改善具有更重要的意义。保列治只适用于体积较大的前列腺(>40ml),否则临床效果欠佳,但对较小的BPH 仍能减小前列腺的体积。Roehrborn 等(1999根据4年的临床观察,PSA <1.4ng/ml 者,临床发展缓慢可观察等待,不必急于采用药物治疗。采用本药治疗BPH 达12个月,血浆PSA 水平下降者为50%,应予注意。

本药对脂代谢、糖耐量试验、皮质醇、雌二醇、催乳素及甲状腺素等均无影响。保列治可能通过抑制前列腺内的VEGF 及血管形成减少前列腺出血,其他植物药如通尿灵、伯泌松、舍尼通亦有一定疗效,欧洲应用较多,甚至认为伯泌松可减少前列腺体积6%。药物治疗仅适合于轻、中度患者,治疗期间应严密观察治疗效果。症状严重、有外科适应证者,手术治疗仍是最佳选择。

六、手术治疗

前列腺肥大是一种慢性疾病,个人的症状轻重有很大差别,因此治疗应该区别对待,强调个体化。症状轻、病程短的患者可以采取药物治疗,这种疗法的优点是安全性好,但疗效缓慢,长期用药费用高。但对许多患者用药仍无法控制,症状日益加重,并出现慢性尿潴留,这时惟有手术治疗,别无选择。

手术治疗方法层出不穷,传统的开放式前列腺手术,要打开膀胱,风险性较高。目前传统的开放式手术已经广泛被微创的”经尿道前列腺切除术“所取代。经尿道前列腺切除术包括经尿道前列腺电切、经尿道前列腺激光和汽化等。其基本原理是以高能量直接作用于前列腺,以高温切除或高温熔化。经尿道前列腺电切术(TURP)被国际上公认为治疗前列腺增生的”金标准“,目前在经尿道前列腺电切术的基础上,又出现钬激光绿激光、2微米激光及等离子体等方法。训练有素的手术医生利用腔镜经过尿道到达前列腺部位,经视频在电视观察下操纵利用高频电刀切除前列腺组织,手术医生自始至终对手术有清晰的把握,有充分的时间对较大的腺体进行彻底地切除,整个过程没有开放性切口,出血少,为年老体弱、不能耐受手术的前列腺患者带来了福音。

2微米激光手术系统采用独特的”汽化+切割“工作方式,能对前列腺增生组织进行快速而完全的去除,最后形成一个宽敞而内壁光滑平整的前列腺窝,使患者症状即刻解除,术中、术后基本无出血,没有开放手术及TURP 所伴生的并发症,手术时间短,术后恢复快,患者刺激症状轻微,效果满意。

“汽化+切割”工作方式非常好地结合了绿激光的“汽化”方式和钬激光的“切割”方式,是一种全新的手术方法。2微米激光对水高度吸收,而人体组织中大部分是水。它以局部汽化模式把组织一块一块地切割下来,组织块的大小可以由手术操作人员控制;切下来的组织碎块可以像TURP 那样冲洗出来,而无需使用粉碎器,冲出来的组织可以用作病理分析。

2微米激光在组织中的穿透深度只有0.3mm,去除组织后留下的凝固层为1mm,因而不会导致严重的组织水肿、坏死、后发腐肉形成的刺激症状等术后并发症。

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