历史的必然性总是通过无数的偶然机运贯彻表现出来的。秦始皇37年（即公元前210年）冬10月，他开始了第五次，也是最后一次出巡。他安排右丞相冯去疾留守咸阳，处理政务。随行的有左丞相李斯、中车府令赵高、士卿蒙毅及百官等。赵高还被授予“行地符玺令事”，即负责保管皇帝传达命令和调兵的印信“符”和“玺”。事情不多，但十分重要。而年纪刚满20岁的胡亥也很想随从父皇出游，到外边开开眼界。秦始皇同意了他的要求。
这次出巡，第一站到了云梦，先去湖南南部的九嶷山，祷祀了舜冢。然后顺长江而下，过丹阳，入钱塘，临浙江，江上适有大潮，风浪险恶，于是向西绕道，渡过江流，登上会稽山，祭了大禹陵。和前几次出巡一样，立石刻铭，歌功颂德。然后，转过头来，从今夫的镇江附近上船至长江口，再沿海北上，再次来到琅邪（今山东诸城东南）。琅邪这个地方，秦始皇已经来过几次了。他之所以一再到这里来，是因为距离这里不远的海上，就是传说中的蓬莱仙境，那里生长着可以令人长生不老的仙药。数年来，以寻找仙药而骗取费用的方士徐市就逍遥在这一带的海上。这一次，秦始皇又传问了徐福寻找仙药的情况。徐福已经几次欺骗始皇，恐招致杀身之祸，于是，竟乘上船只，载着童男童女各三千人，浮海而去，永不回返了。
秦始皇想寻得仙药的欲望又一次落空了，不得已而命驾西还。由于又气又累，又正当七月的天气，酷暑难耐，当车驾走到平原津（在今山东平原南黄河渡口）时，秦始皇突然患了急病。随驾医官尽管频频诊脉进药，但毫不见效，病情日益加重。李斯见始皇病危，便催促人马，加速行进。好容易走到沙丘平台（今河北广宗西北太平台），始皇病已无望，差不多已是奄奄一息了。沙丘这里是从前赵国的行宫，当年那位胡服骑射的赵武灵王就死在这里。李斯只得暂憩乘舆，借行宫住下。他明知始皇将死，几次想启问后事。但他知道，始皇平生最忌讳一个死字，恐触犯忌讳，又不敢贸然进问。直到始皇自我感到死亡已是不可抗拒时，才召李斯、赵高入谕，命赵高给长子扶苏写了一封诏书：“以兵属蒙恬，与丧会咸阳而葬”（《史记·秦始皇本纪》）。即命扶苏把军队交给蒙恬，然后赶回咸阳主持他的丧事。诏书已经封好，保存在赵高的“行符玺事所”，还没有立即交给使者送出去。七月丙寅这一天，秦始皇就在沙丘平台这个地方驾崩了。沙丘距京城咸阳两千余里，始皇生前没有明确册立太子，所以，这个消息一旦传出去，很可能会发生诸皇子争夺皇位的内讧，或各地反秦势力的乘机而起。这时，丞相李斯从国家大局出发，筹划一番，一面秘不发丧，迅速赶回咸阳，一面把秦始皇的尸体安置在车中，让太监照常坐在车上，传递批答奏章，送水送饭，一切都照常进行。一面催促赵高，速发玺书，召扶苏回咸阳。这个秘密只有李斯、赵高、胡亥及所亲幸的宦官一共五、六个人知道。其他人则一无所知。但正是这些诡秘的措施，为赵高施展阴谋提供了时间和方便。
赵高心里很清楚：秦始皇虽未有明文册立太子，但按例死后应由长子扶苏继承皇位，何况始皇临终前又特别给扶苏留下一道诏书，要他回京主持丧事，这实际上是让扶苏为继承人。赵高心下暗想：扶苏聪明睿智，很有本事，又有蒙氏兄弟辅佐，他们不仅对自己没有好感还同他有仇怨。一旦扶苏继承了皇位，蒙氏兄弟必得重用，自己还有好果子吃么？他盘算着：要阻止扶苏即位，只有篡改始皇遗诏的内容，矫诏立胡亥为帝。眼下正是决定自己未来命运的关键时刻，必须当机立断。
于是，他先把诏书扣压下来，然后便去挑动胡亥，他装作一副效忠于胡亥，为胡亥的命运担忧的样子试探说：“主上已经驾崩，没有留下分封诸位公子的诏令，而惟独给大公子扶苏写了一封诏书。大公子一到，马上就会立为皇帝，而您却连一寸土地也没有，这将如何是好呢？”胡亥不知赵高心怀诡计，况且他本来就不是太子，此刻也根本没有想到要当什么皇帝。所以，他不以为然地随口答道，“这是理所当然的啊！我听说，最了解臣下的莫过于君，最了解儿子的莫过于父，父皇去世了，没有分封各位皇子，是有他的想法和道理的。做儿子的自应遵守，这又有什么好说的呢？”赵高见胡亥还没有意识到继承皇位的重大利害，于是直截了当、一针见血地提醒他说：“不能这么说，眼下的情形，不是不可以改变的。诸公子及蒙氏兄弟都不在身边，如今天下生死存亡的大权，全在你、我和丞相李斯的手里攥着，希望你早作打算，你应该懂得使别人臣服于自己和自己臣服于别人；制人和受制于人，怎么可以同日而语呢！”此时的胡亥，良心还没有泯灭，他感到实在难以做出那种不义的越轨之举，所以不情愿地说：“废掉兄长而自立，是不仁义的；不遵守父皇的诏命，是不孝的；自己能力不够，才识浅薄，勉强靠别人的力量做了皇帝，也是无能的。这三件都属大逆不道，天下人是不会服气的，自身也会非常危险，祖宗的神灵也不会承认保佑我这个子孙的。”
赵高听了胡亥的这一番话，明白了他的顾虑所在，就是怕天下、后人的舆论唾骂。于是，他针对胡亥的思想顾虑，征引古今历史进一步诱惑他说：“您这种顾虑完全是多余的。我听说商汤革命、周武伐纣，虽然都杀了他们的君主，但天下人都称颂这是仁义之举，不说他们不忠；卫国的国君杀掉了他的父亲而自立，而卫国人都称颂他有道德，就连孔子也为他书上一笔，并没有把这看作是不孝的行为。由此看来，凡是干大事业的，就不能够拘泥于小节；有大德行的人，就不计较一些小的过失和责备。事贵达权，不可墨守。如果光顾虑小节而忘掉大事，将来一定会有祸患；优柔寡断，犹豫不决，日后一定会后悔。当机立断敢作敢为的人，连鬼神都要躲避，也一定会取得成功。所以，希望你仔细考虑权衡一下，大胆地采取行动吧！”
赵高的这一番话，紧紧地抓住了胡亥的心理，把他们的邪恶之行巧辩为正义之举，确实打动了胡亥的心，使他从罪恶当中解脱出来，抛弃沉重的良心谴责，毫无愧疚地去干那种伤天害理的事情。他长叹一声，无可奈何地说：“看来，也只好这么办了。但现在父皇刚刚去世，这么大的事情还没有公布，丧事还没有办，怎么好和丞相商量这种事情呢？”赵高见胡亥已经动心，便斩钉截铁地说：“时机呀！时机！错过了就会误了大事！备足粮草，催开战马，就怕错过了时机。这件事如果不与丞相商量，得不到他的同意，那是办不成的。不劳公子费心，我这就去替您说服丞相。”
赵高深知，这次政变的成功与否，就在于是否能够拉过李斯，结成同盟。但怎样才能说服李斯呢，他颇费了一番心计。他又把李斯这个人重新认识判断了一番。他认为，李斯固然是一个很有权谋的人，并且也很忠于秦王朝的事业。但他也具有致命的弱点，就是逐于权势，惜禄保位。李斯本是楚国上蔡人，年轻时曾为乡里小吏。有一次他偶然见到屋边厕所中的老鼠在吃一些很脏的东西，一见到人和狗走近便非常惊恐。而粮仓中的那些老鼠，吃的却是上好的粮食，居住在大厦之下，没有被人和犬惊恐之忧。于是李斯大发感慨，他觉得人也就像老鼠一样，富贵或贫贱与否关键在于他自己所处的环境，于是他发誓改变自己的处境。就跑到荀况那里去学习辅佐帝王之术。学成之后他来到秦国，因为他看到，当时七国之中只有秦才最有可能统一六国。临行前，他对老师讲了一句最能反映其人生观的话：“为人最耻辱的莫过于地位的卑贱，最可悲的莫过于处境贫困。”所以，当他奋斗了几十年，终于获得贵为丞相、位极人臣的权势禄位时，他是不愿意失掉这一切，重新回到过去的卑微贫贱的时代的。何况他为保住自己的宠幸和权势，曾不惜害死比他更有才能的同学韩非呢？赵高看透了李斯这个人的本质，他感到有把握说服李斯。
于是，他独自一人来见李斯。开始，他先以试探的口气说；“现在主上已经驾崩，给长子扶苏留下了一封玺书，要他回到咸阳主持葬仪，然后继立为帝。但这封玺书还没有送出去，皇上就崩逝了，这件事没有别人知道。现在，皇上赐给扶苏的诏书和玉玺都放在公子胡亥那儿，所以定谁为太子，只在丞相和我一句话了，这事您看怎么办好？”听了这突如其来的话，李斯不由得大惊失色，斥责他道：“你怎么能说出这种亡国乱政的话呢！定谁为太子这种事，不是你我做人臣的所应当议论的。”赵高冷淡地一笑，装出十分关怀李斯的样子，迂回地说；“丞相您且不要急，请您自己估量一下：论才能，您比得上蒙恬吗？论功劳，您能高过蒙恬吗？论谋略，您能胜过蒙恬吗？论人心无怨，您能比得过蒙恬吗？论与长子扶苏的交情和得到他信任的程度，您能超过蒙恬吗？”李斯一怔，回答道：“这五方面我当然都比不上蒙恬，可是你为什么这样苛责于我呢？”赵高见这几句话对李斯有所震动，于是又进一步从李斯的个人利益方面分析说：“我赵高不过是一个在宫中干杂活的仆役罢了，有幸靠着懂点法律被先帝赏识，进入宫中，干了20多年，从未看到被罢免的丞相或功臣的富贵荣耀能够保持两代的，他们最后大都逃不掉杀头的结局。先帝一共20多个儿子，他们的情况您都很熟悉。长子扶苏刚毅勇武，很有威信，一旦他继承了皇位，必定会用蒙恬做丞相，那样，您最终可就不能佩戴着相印荣归故里了。我受先帝嘱托教授幼子胡亥学习法律，已经好几年了，从未发现他有过什么过失。他慈惠仁爱老实厚道，不吝钱财，礼贤下士，尤其敬重读书的士人，口才虽似笨拙但心里却非常明白。在秦国的诸位公子中没有能比得上他的，完全可以继承皇位。所以，希望您能作出决断。”他说这一番话时，表现出一种十分肯定的态度。
李斯仍然觉得不妥，反驳说：“你说的都是些僭越违礼的话。我李斯遵奉先帝的遗诏，听从上天的安排，怎么能够另做打算和决定呢？”赵高警告李斯说：“平安可以变为危险，危险也可以变成平安，如果连个人安危都看不出来，又怎能称得上圣明呢？”李斯似乎承认赵高的利害安危之说是可能会发生的，但他总觉得那样做于道义良心上说不过去，他表示：“我李斯本是上蔡的一个普通百姓，幸蒙先皇提拔重用我为丞相，封为通侯，子孙也都享受着高官厚禄，这正是要把国家的存亡安危托付于我，我又怎能辜负先帝的信任和重托呢！忠臣能够做到不惧死也就差不多了，孝子要是不尽辛劳就危险了，做人臣的不过要各尽其职守罢了。您不必再多说了，那样是会使我获罪的。”赵高听出李斯的这种表白有点色厉内荏，又再进一步胁迫利诱说：“我听说圣人处世也是变化无常的，总是根据形势的变化而改变做法。看见梢就能知道根，变便正式开场了。”一番深谈，最终他们达成共识。他们毁掉了秦始皇赐给扶苏的“玺书”，另伪造了一道给丞相李斯的临终遗嘱，册立胡亥为太子，又重新写了一封假遗书给长于扶苏和蒙恬，书上这样写道：“我巡视天下，向名山诸神祷告祭祀，希望能延长我的寿命。如今扶苏和将军蒙恬率领数十万大军屯驻边境，已经十多年了，不能开疆拓土，前进一步，多所耗费毫无功劳。反而屡次上书，肆无忌惮地诽谤我的行动，还因为不能回京为太子，日夜埋怨。扶苏作为儿子是不孝的，现在特赐剑以自裁。将军蒙恬与扶苏在外，对于他的行为，不进行规劝，肯定是参与同谋，作为臣子是不忠，特赐死；兵权移交裨将王离。”他们在诏书加盖玉玺之后，派胡亥的贴身亲信疾速送往上郡。使者一到上郡，便立即向扶苏、蒙恬宣读了“圣旨”，扶苏听完“圣旨”真如晴天霹雳，禁不住失声痛哭，他悲怆地转入内室，就要自杀。蒙恬是个头脑清醒的人，他急忙上前劝止扶苏说：“皇帝在外边巡视并没有册立太子，使我率三十万大军戍守边境，派公子做我的监军，这本身就意味着把天下重任交付给你啊！今天凭着使者的一封信就自杀，又怎么能知道这诏书不是假的呢？请公子再请示一下，究竟是真是假，到那时再死也不迟啊！”这时使者在旁边一再催逼。扶苏是仁孝忠厚的人，他对蒙恬说：“父亲命令儿子去死，还有什么可再请示的呢！”于是便拔剑自杀了。而蒙恬却坚决不肯这样不明不白地死去，他想拖延一段时间，以了解事情的真相。使臣就把他抓起来囚在阳周狱中，然后回报胡亥、李斯、赵高。三人大喜，他们匆匆离开沙丘，经井陉，抵九原。当时正值盛夏酷暑，没几天，秦始皇的尸体便腐烂发臭了。赵高怕引起众人的怀疑，就想出一个办法，诏令索取鲍鱼，百官车上，各载一石，以鱼腥来掩饰尸体的臭气，这样，一路催趱，星夜前进，赶回咸阳，立即宣布胡亥为太子，并为秦始皇举行了盛大的葬礼。葬礼结束后，胡亥正式即位，登上了皇帝宝座，称为秦二世。赵高升任为郎中令，常居于宫中参与决策。现在，他完全可以摆布这个傀儡皇帝，一步一步地实现自己的野心了。
