在纠正“大跃进”运动的失误时，毛泽东想到了陈云，说：
真理有时掌握在一个人手里。并说：家贫念贤妻，国乱思良将
在大跃进运动处于高潮时，针对各地提出的不切实际的冒进主张，陈云率先委婉地对不切实际的高指标提出怀疑。1958年9月，在华北协作区基本建设工作会议上，他说：北戴河会议时提出用“土”炉子炼铁，对开采矿石、运输考虑不周到。现在看，明年炼钢3000万吨不很困难，困难的是炼铁和轧钢。炼铁需要大量矿石和煤，“土”炉子和小高炉用煤要比“洋”炉子多两倍。明年要生产4000万吨铁，耗煤要比原来计算的多出1亿吨。我国现有的运输条件，适应不了这么多矿石和煤的运输。钢产量跳上去了，翻了番，但各方面并不能配合起来一起发展。10月，在西北协作区基建会议上又说：建立比较完整的工业体系，首先是就全国而言，其次是就协作区而言，各个省不能这样搞。否则，把材料、设备分散了，会影响全国和协作区的建设进度。“工业经济是一种协作经济，‘万事不求人’的想法是办不到的。”
随后， 陈云被任命为国家基本建设委员会主任。他在《红旗》杂志发表文章，指出现在许多大区甚至省也要求建设完整的工业体系，这是不必要而且也做不到的。他建议大大压缩基本建设规模，不要超过国家计委规定的指标。1959年初，国家计委提出1959年钢产量为2000万吨，粮食产量5250亿公斤的庞大计划。有一次，薛暮桥和宋邵文去见陈云，希望他找毛泽东谈谈他对“大跃进”中的一些问题的想法， 陈云说：“现在不是毛主席一个人热，全国许多领导都热，不吃一点苦头，这些话是听不进去的。”
“大跃进”高潮出现后不久，毛泽东也很快发现了问题。于是，从1958年11月第一次郑州会议起，毛泽东开始对他已认识到的错误进行纠正。其中首先是确定1959年的钢产量。在武昌政治局扩大会议上，毛泽东提出要将1959年的钢产量指标降为1800至2000万吨。但陈云认为指标仍然过高，建议不要对外公布。12月，在毛泽东的生日聚餐上，陈云又提出：明年钢产量1800万吨恐怕完不成。此时的毛泽东心情颇为矛盾。一方面，他对各种高得离谱的指标表示怀疑，希望“压缩空气”，另一方面又想避免打击干部和群众的建设热情。因此对陈云的建议很是不以为然，他说：我提出的东西，对不对要由实践来检验。1959年1月，他在约请陈云等人谈话时，陈云提出1958年11月底到12上旬召开的武昌会议确定的1959年钢铁粮棉指标难以完成，希望将1959年的钢产量指标降到1600万吨。毛泽东听后说：“那就拉倒。甚至于这个总路线究竟正确不正确，我还得观察。我随时准备修改总路线。”
此后，毛泽东了解到指标确实过高，认识到陈云关于经济建设要坚持有计划按比例的主张是对的。在1959年4月初召开的中共八届七中全会上，毛泽东号召人们要学习海瑞直言敢谏的精神，说：“陈云表示了非常正确的态度。他讲武昌会议定的今年的生产计划难于完成。他这个人是很勇敢的，犯错误勇敢，坚持真理也勇敢。在武昌，对是否发表1959年粮、棉、钢、煤指标的问题，正确的就是他一个人。今年1月，也是他正确。他的话很有一些同志抵触，我就赏识。我看他这个同志还是经验比较多一点。真理往往在一个人手里。”会议决定钢产量计划降为1650万至1800万吨。但毛泽东仍感到不放心，决定让陈云去进一步研究确定。经过反复调研和认真核实，6月中央政治局会议根据陈云的建议，决定将钢产量指标减为1300万吨。
庐山会议召开前夕，毛泽东承认搞经济建设不能违背综合平衡规律。他说：“经济建设靠陈云，我不行了”。会议开始时，毛泽东说：“过去陈云同志提过：先市场，后基建，先安排好市场，再安排基建。有同志（指黄敬——引者注）不赞成。现在看来，陈云同志的意见是对的。要把衣、食、住、用、行5个字安排好，这是六亿五千万人民安定不安定的问题”。7月11日晚，毛泽东找周小舟、周惠、李锐谈话。他说：“国乱思良将，家贫念贤妻”，这是《三国志》郭嘉传上的话，曹操打袁绍，吃了大败仗，于是想起郭嘉。陈云当总指挥好，他有短处也有长处。又说，提倡敢想敢干，确实会引起唯心主义，我这个人也有胡思乱想。有些事不能全怪下面，怪各部门。17日，胡乔木向毛泽东反映了刘少奇的意见，说还是让陈云主管计委比较好。彭德怀在西北组的发言中也说：我们党内真正懂得经济工作的人不多，陈云是一个，贾拓夫是一个。
但是，本来决定进一步纠“左”的庐山会议因毛泽东轻率地决定要在全党大反所谓“彭德怀右倾机会主义错误”而改变了原有议程。在7月23日的讲话中，毛泽东在重点批评彭德怀的同时，又说：我劝另一部分同志，在这样紧急关头，不要动摇。南宁会议、成都会议、二次党代大会讲过，1956年、1957年的动摇，对动摇分子，我不赞成戴帽子，讲成是思想方法问题，如果现在要讲有小资产阶级狂热性，反过来讲，那时的反冒进，就是资产阶级的冷冷清清凄凄惨惨戚戚的泄气性、悲观性了。那些同志是要搞社会主义，没经验，一点风吹草动，就以为冒了，于是反冒进。并对周恩来讲：总理，你那次反冒进，这回站住脚了，干劲很大。受过那次教训，相信陈云同志来了，也会站住脚的。那次批周、陈的人，一部分取其地位而代之。不讲冒了，可是有反冒进的味道。8月1日，在中央政治局常委会上，毛泽东又说：计委从不下毛毛雨，四时八节逼着签字，10年改不过来，横直不让了解情况。“设计院”不在常委、书记处，而在财经机关，那些人脸皮之厚可观，出来的东西使人看不懂，自己也不懂。像那些教授。这种批评还要继续下去。
庐山会议召开时，陈云因身体不好没有与会。其后，他先后到北戴河、上海、杭州等地疗养。到12月中旬，经过疗养，身体有所好转，便致信向毛泽东做了说明。陈云在信中说：“身体情况比之9月在北京见你时有了进步，现在可以走两千米（四华里），但是与今年4月下旬上海会议后在杭休息半个月时比较起来，还没有恢复到那时的健康情况。那时已经可以走三千米远。这次到杭州在11月初有一天走了二千五百米远，12月初有一天走了二千二百米远，这两次都因为走过了体力和心脏负担能力的程度而躺倒了几天。看来病情在好转，但是进步程度还不快。今年5月23日并复发到现在已经休息6个多月，目前还不能工作，只能待我身体能工作时再工作，特此报告。”毛泽东接信后，当即回信说：“病有起色，十分高兴。”同时安慰道：“心情要愉快，准备持久战，一定会好的。”
庐山会议由纠“左”向反右的改变，不仅使前一阶段的纠“左”成果全部付之东流，而且引发了新的更为严重的后果和灾难：国民经济的重要比例关系严重失调，大量人口非正常死亡，社会局势趋于紧张。在严峻的经济惨象面前，毛泽东不得不于1960年底再次决定彻底纠正“左”倾错误，确定对国民经济实行“调整、巩固、充实、提高”八字方针，陈云再一次受命负责领导纠正“左”倾错误工作。
为此，陈云先后对农业、煤炭及冶金工业等做了大量调查研究，为作出决定提供依据。仅对煤炭工业的调查研究就做了28次之多。陈云自己曾说：“我搞财经工作以来，从来没有用这么长的时间研究一个问题。”陈云认为，搞调查研究可以有两种做法，一个是开内部座谈会，一个是到外面去直接调查。毛泽东对此颇为赞赏，明确表示陈云的“这个办法好”。
在1960年12月召开的中央工作会议上，毛泽东在插话中说：“陈云同志说的几条我都赞成。一是低标准、瓜菜代，今后几年都要注意。总之口粮标准不能提高，好日子当穷日子过，有了储备，才能抗御灾害。二是人畜要休息。三是进口粮食。”
在七千人大会上，毛泽东曾有意要陈云发表一个讲话，但陈云因没有做好准备，没有讲。会议结束时，毛泽东在会上表示：“本想让陈云同志讲讲他的意见，他说他没有想好，不讲了，等想好了再讲吧。”散会时，一直没有开口发言的陈云这时开始讲述了自己的意见，毛泽东站立着身子，非常认真地侧耳聆听。已经开始收拾摄影箱的记者见状，赶忙拿出相机对准了他们。镜头中，毛泽东露出了满意的笑容，伸着手和陈云紧紧地握着。
陈云后来主动谈了他之所以在会上一再拒绝毛泽东要求其也讲一讲的建议的原因：“1962年七千人大会，毛主席要我讲话，我不讲话，主要是和稀泥这不是我陈云的性格，同时不能给毛主席难堪。”
