信陵君窃符救赵之时，吕不韦的身份还是一个为异人前程奔走的商贾之人，所以对于信陵君的了解也仅限于道听途说，所以此番见魏王任命信陵君为主帅，吕不韦也并没有放在心上，只当做是魏军事务的内部调整而已。所以尽管有谋臣向吕不韦提议暂时撤军，但是吕不韦并没有放在心上。小小一个信陵君，纵使有天大的本事，恐怕也无法率领魏军破秦吧？再说了，眼看灭魏的大计就要实现了，怎么可能就因为一个信陵君而撤退呢？所以秦军在吕不韦的部署下依然攻打魏国，踌躇满志的吕不韦怎么也没有料到正是一个小小的信陵君让他吃了不少苦头。
信陵君虽然是魏国人，但是他却有能力让各诸侯国出兵伐秦，当然，他没有像苏秦一样执掌六国帅印，但是却依然可以凭借自己的好人缘和好名声说动各诸侯国联合抗秦。赵、韩、魏、楚、燕得到信陵君的求助之后，纷纷派出军队攻打秦军。在信陵君的筹谋之下，诸侯联军在河外击败秦军，并迫使其退回函谷关。吕不韦执掌秦国政权以来，指挥数十次战役，这是他第一次吃了败仗，而且这场仗让他败得有些灰头土脸。吕不韦终于明白了为什么魏王急于请信陵君回来，也终于明白了为什么谋臣会劝说自己退兵，这都是因为信陵君的确是个能够笼络诸侯国的将帅之才啊！可是事已至此，他也不能因为一个信陵君就放弃攻敌之计，但是若想要继续兼并六国，硬攻必然会损耗大量人力财力，所以最好的办法就是设计除去信陵君……
吕不韦此时突然想到了长平之战前秦军使用离间之计迫使赵国罢了廉颇之位的事，那时秦国进攻上党，赵将廉颇率领20万大军将秦军阻止在长平（今山西高平县西北），面对来势汹汹的秦兵，廉颇选择了筑垒固守、坚壁不出的战略，准备拖垮秦军。秦军求战不能，渐渐没了锐气，一连三年均是如此。秦王焦急，便派遣使者到赵国散布谣言，说廉颇年纪老迈无力抗秦，秦国最畏惧的其实是赵括，只要不让赵括带兵，秦军就无所畏惧。一心求胜的赵王听闻此言，立刻派赵括替代廉颇，赵括上任之后，完全改变了作战策略，主动与秦军交战，结果秦军悄悄启用杀神白起，大败赵军，坑杀赵军40余万将士，大大削弱了赵国的实力。秦军在此役之中，所使用的正是反间之计。想到此处，吕不韦心中一动，也想出了一条妙计。他先派人悄悄潜入魏国活动，并到处散播谣言，离间信陵君与魏王的关系。有人说魏王的位置本来就是要传给信陵君的，只是先王迫于舆论压力才将王位传给了年岁较长的现任魏王；有人说信陵君一回到魏国就执掌了魏国大权，并在他的主持下魏国才避免了被灭国的危难，魏国离不开信陵君了；还有人说，信陵君声名远播，可以调动六国军队，简直就成了各诸侯国的统帅，以后大家说起魏国，只知道有信陵君而不知有魏王了……很快就有人将市井之间流传的话传给了魏王，魏王开始的时候并不相信，他觉得这只是秦国人的离间之计而已。可是众口铄金，积毁销骨，总是听到这种话，魏王慢慢地也变得半信半疑起来。
除了在魏国内部活动，吕不韦还故意派人去问来访秦国的魏国使者：“听闻魏公子信陵君成了魏国的国君了，这是什么时候的事情啊？”使者将秦人之言传给魏王，魏王越听越生气，要知道，他才是魏国的国君，怎么信陵君打了一仗就成了魏国的英雄了？甚至名声还在自己之上，这真是太让人恼火了！如果不是魏国还要依仗信陵君，他真想立刻把他抓起来杀掉，可是就这样任凭流言到处传播他又觉得实在是咽不下心头的这口恶气。左思右想，魏王还是免去了信陵君的职务，令他赋闲在家，不得外出。
信陵君没有想到，自己倾尽所有、费尽心力为魏国抵御外敌，最后竟然落得个这样的下场，真真是太令人伤心了。心灰意冷的信陵君无意再为自己辩驳些什么，也知道无论自己再说什么也抵不过流言，魏王也不会再信任自己，于是便断了为魏国效劳的念想，终日与宾客姬妾厮混一处，借酒消愁，终于在四年之后郁郁而终，当然这是后话。
吕不韦终于靠着离间之计令魏王罢免了信陵君，立时喜出望外，信陵君不再担任主帅，那么六国之间便少了统领之人，只要不去攻打魏国，那么魏王就不会启用信陵君，秦军届时再去攻打任何一个国家，也就再难有一个一呼百应的人来让六国再次联合起来抵抗，如此秦国便少了一个心腹大患。吕不韦心中得意万分，正准备再次出兵，突然从秦宫之中传来一个消息——秦王异人突然身患恶疾。吕不韦听闻此言，颇为吃惊，顾不得部署他的作战方针，急急忙忙赶到了秦王宫殿。
异人所患之症，史书并未详细记载，但是据后人推测，异人在即位之后把朝中大事悉数交由吕不韦打理，而自己则身处后宫享尽风花雪月，美人环侍左右，难免纵欲过度，最终伤害了身体，几番调理下来，并未见好转，所以病倒在床榻之上。
吕不韦眼见这个当日自己心目中的“奇货”病怏怏地倒在床上，心中竟然有一种说不出的感觉。他与异人，原本一个是受尽冷落欺凌的质子，一个是地位卑微的商人，两人最终联合起来，互相扶持，最终一个成了当今第一强国秦国的王上，一个成了权倾朝野指挥方遒的丞相，所获之利难以计量。但是此刻两人中的一个最终要离开了，吕不韦的心里还是很难过的。
异人见到吕不韦入宫，立时挥手召见于他。吕不韦上前叩首行礼，异人道：“丞相不必客气，寡人近日身体不适，一切事务就劳烦丞相大人了。”
吕不韦叩首称诺。
异人又道：“太子之位，按宗室规矩，当立政儿，但是这些年我仔细观察下来，发觉他个性冲动残暴，毫无仁爱之心，若秦国交由他治理，不知道会落得何种境地。所以我意欲立次子成峤为太子，丞相意欲如何？”
吕不韦听闻此言，脸色立刻就变得煞白，异人所说的确是事实，嬴政所作所为的确残暴，但是他再残暴也是自己的儿子啊！自己这么多年来承受了这么多的艰难困苦除了为自己谋得难以计量的回报之外，更多的还是为这个吕氏子孙能够成为一代帝王啊！现如今，异人竟然提出要让成峤取代政儿，这是他无论如何也不能接受的。
于是吕不韦思虑片刻说道：“王上尚记得丛台馆舍太子诞时之境况否？”
异人思索了一下，点点头。
吕不韦又道：“微臣见识鄙薄，却知道凡天有异象者，必有大事出现。太子诞时，丛台馆舍满室生光，哭声街巷可闻，背生龙鳞，正是天子之相。若陛下贸然更立储君，便是与上天为敌，恐不利于秦！”
异人闻听此言，又轻声叹了口气，说道：“先生所言甚是，更储之事，寡人再不去想了。”
吕不韦听到异人这样说，方才松了一口气。紧跟着又向巫医询问了病情，方才辞别而去。
可是吕不韦刚刚走出异人宫殿没有多远，就被两个内侍拦住了，说王后有请，便带了吕不韦向着秦宫深处走去。
