给氮芥装上导向的载体，像导弹一样把氮芥运送到所作用的部位，这是另外一种设计思想。由于癌细胞的增殖较快，它必定需要大量的氨基酸以合成蛋白质，也需要大量碱基以复制DNA。因此设想将氮芥连接到氨基酸和杂环碱基上，在癌细胞吸收氨基酸和碱基的同时就把氮芥也吸收到癌细胞内，这样氨基酸、杂环碱基就会像导弹的运载火箭一样把导弹头（氮芥）运到目的地。
首先取得成功的是溶肉瘤素，它是以苯丙氨酸为载体。这个导弹式氮芥对多发性骨髓癌、精原细胞瘤、何杰金氏病和淋巴肉瘤等有较好的疗效，对卵巢癌、乳腺癌和肺癌也有一定的作用。
溶肉瘤素的成功使药物化学家受到很大的鼓舞，他们合成了大量的载体型氮芥。例如把苯丙氨酸中的氨基从羧酸的α位移至β位，成为一种非天然氨基酸的载体。与氮芥连接的化合物叫β-苯丙氨酸氮芥，对慢性粒细胞白血病、睾丸精原细胞瘤的疗效较好，对淋巴肉瘤、乳癌和何杰金氏病也有一定疗效。
以杂环碱基为载体的氮芥有尿嘧啶氮芥、甲尿嘧啶氮芥（多潘）和胸嘧啶氮芥等，这些药物一般对慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、卵巢癌有效。
在发现肿瘤组织中磷酸酯酶的含量较正常组织高以后，有人设想将氮芥与磷酸酯类结合，当药物到达肿瘤组织内后，被磷酸酯酶水解，产生对细胞有毒性的氮芥。正常组织中这种酶少，因此受毒害也轻。这类化合物中，环磷酰胺是最好的一种。它对很多种癌瘤有效，特别是对恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌等更为有效，而且毒性较轻，是临床上常用的一种抗癌药。这种药是1956年发现的；10年以后发现，它的抗癌作用并不是由于磷酸酯酶水解的关系，而是其在癌细胞内的代谢与在正常细胞内的代谢不同所致。
在癌细胞内的代谢物是很强的烷化剂。而在正常细胞中，环磷酰胺的代谢物没有烷基化作用。
环磷酰胺是载体型氮芥，是疗效较好、毒性较小的一种抗癌药，但它仍旧有比较明显的毒性，因此在使用时必须控制一定的疗程。利用载体来提高氮芥分辨“敌我”的能力，只能说是部分地达到了目的。
其他具有生物烷化作用的抗癌药物中还有磺酸酯类、环氧化物类及乙撑亚胺类，它们在临床上都有一些应用价值，这里就不一一介绍了。
值得一提的是，通过广泛筛选而发现的亚硝基脲类生物烷化剂。1955年，美国成立了国家癌症化疗服务中心（Cancer Chemotherapy National Service Center，CCNSC）。这个中心收集所有结构确定的化合物，用癌细胞和荷癌瘤动物来筛选收集的样品，从中发现1-甲基-1-亚硝基脲（MNU）抗癌作用较强，同时发现它可以通过血脑屏障达到脑部，治疗脑瘤。这是在当时所有的抗癌药物所没有的特性。于是有人合成了一些将亚硝基脲与类似氮芥的结构结合起来的化合物，其中1，3-双-（2-氯乙基）-1-亚硝基脲\[后称卡氮芥（BCNU）\]的抗癌作用较好，已应用于临床。后来又合成了CCNU，也是一种有效的抗癌药。这两种药用于治疗脑瘤和转移性脑瘤、急性白血病、何杰金氏病等。
（二）性激素治疗剂
1896年，有一篇文章报道了3位患乳腺癌的病人，在切除卵巢以后乳腺癌缩小了。当时人们对这种现象很不理解，因为无法解释，卵巢会对远离它的组织产生影响。到20世纪20年代至20世纪30年代，人们用分离和化学法鉴定了一些性激素以后，这个疑问才得到了解答。因为从卵巢分离并纯化出雌激素，这种激素所产生的作用与女性青春发育期的表现非常相似，它可以促进人和哺乳动物的乳房发育。切除卵巢可使乳腺癌缩小，可能意味着雌激素的过多分泌会导致乳腺癌。
20世纪30年代，美国芝加哥的一位外科医生赫金（C.A.Huggins）发现，老年狗的原发性前列腺肿瘤在阉割以后往往会缩小（但不是一定会缩小）。他用雌激素处理老年狗的原发性前列腺癌得到了相似于阉割的结果。把赫金的发现用于病人，即割除睾丸或用雌激素治疗后，大多数前列腺癌患者的病情均得到了改善，肿瘤停止了生长。只要一直用雌激素，就可以防止癌瘤的转移。合成的雌激素己烯雌酚与天然的雌激素有同等的功效。
到1950年，赫金与其他外科医生对1800病例的前列腺癌进行了治疗，雌激素的效果是肯定的，至少可以延缓癌症的发展。1966年，赫金因此而与他人共同获得了诺贝尔奖。随着时间的推移，人们逐渐发现用雌激素治疗前列腺癌的缺点——病人患心脏病和中风的几率加大，这可能是改变了体内的内分泌平衡所引起的。
在发现应用雌激素可以抑制前列腺癌的发展以后，有人将氮芥连接在雌激素上，以雌激素为载体，将氮芥运载到前列腺以收到双重的效果。例如雌二醇氮芥对前列腺癌有较好的疗效。赫金曾发现在前列腺癌中有磷酸酯酶存在，根据这个发现，有人便将雌二醇及己烯雌酚做成磷酸酯，希望它们到达前列腺后被磷酸酯酶水解而发挥作用以提高选择性。这些药物都部分地实现了原来的设想。
用激素控制乳腺癌是一个很复杂的问题。乳腺的发育受雌激素和孕激素的调控，也受到雄激素的影响。雌激素和孕激素可以促进乳腺的发育，而雄激素则可抑制其发育。对于妇女又不好使用大量的雄激素，这样就会使女性产生男性化的现象，例如声音变粗，长胡须等。后来在研究雌激素的合成代用品中，发现他莫昔芬具有抗激素的作用，20世纪60年代末就用它试验对乳腺癌的作用，发现它的确能控制乳腺癌的发展，也可用于预防乳腺癌。
（三）抗代谢类药物
我们在磺胺类药物中提到了抗代谢这个概念。在新药的研究中抗代谢是一种很重要的研究方法，在抗癌药物的研究中，人们也在有意识地应用这种方法。
1941年，纽约的一位外科医生路易逊（Richard Lewisohn）发现，用酵母提取物给小鼠静脉注射10周，可使1／3的小鼠原发性乳腺癌完全退化。以后他发现大麦的提取物与酵母提取物的作用相似；但别人重复他的试验时却没有成功，认为给药组和对照组（即不给药的）没有明显差别。
为什么两个人的实验结果不一致？对这个问题的解释是，可能两个人所使用的大麦提取物所含的成分不同。大麦提取物中含有叶酸，但还含有许多其他成分，有的含有喋啶三谷氨酸，有的则不含这个成分。为了弄清楚这个问题，路易逊说服里德勒实验室来合成喋啶三谷氨酸，以便进行实验来证明喋啶三谷氨酸是否具有抗肿瘤的活性。
I期临床试验选择了90名患有各种恶性肿瘤的病人，他们已没有希望用当时具有的手段来治愈了。I期临床试验的目的是确定该药物适当的使用剂量，并观察它是否有毒性。在试验中发现，给病人每天肌肉注射150～500mg此药，连续35天没有出现任何的不良反应（即毒性），在某些病人身上还可以观察到症状有所改善，但在对患急性白血病的病人进行常规的骨髓活体检查中发现，他们的病情有加速发展的趋势。这说明叶酸类化合物可促进白血病的发展。这个结果是出乎意料的，也是极不情愿接受的；是坏事可以变成好事，它为以后应用抗叶酸类化合物治疗恶性肿瘤提供了思路。
里德勒实验室首先合成了喋啶基天冬氨酸，也就是用天冬氨酸代替叶酸中的谷氨酸并将其作为叶酸的拮抗剂。1947年，他们将其应用于1名患有急性骨髓性白血病并垂死的4岁小女孩身上，每天肌肉注射40mg，一星期后女孩还是死了；死后的研究观察到，她的骨髓中的白血病细胞已明显地减少。这说明这种化合物是有效的抗癌药，只是使用得太晚了，已不能挽救她的生命。
1947年，另一个实验室合成了氨基喋呤（也就是4-氨基叶酸），并在16名患急性白血病的儿童身上进行实验。在用氨基喋呤治疗前，多数儿童已濒临死亡，而在应用这种药治疗以后，有10名病孩得到了完全的缓解。所谓完全缓解就是白细胞的数目恢复到正常的水平，并且看不到恶性病变的细胞（白血病的一个症状就是血液中白细胞数目急剧增多，而且恶性化），同时红细胞数目也达到了正常值。这是在白血病治疗中从未有过的好成绩。可惜的是病孩出现了缺乏叶酸所引起的贫血症状，同时出现口角炎，导致溃疡，影响到饮食，非常痛苦。这是由于影响到口腔内膜细胞的生长所引起的。出现这种毒性反应就不得不停止使用氨基喋呤，停止使用后不久贫血和口腔溃疡逐渐好转，但与此同时白细胞的数目又开始增多，又出现恶性病变的细胞。于是再用氨基喋呤治疗，其效果就不如第一次明显了，原因是癌细胞对氨基喋呤出现了耐药性。如此反复地治疗，可以使病孩的生命平均延长8至9个月。大规模的临床试验表明，有1％的病孩可以治愈。
1947年夏末，这个实验室又合成了甲氨喋呤，临床试验表明，它比氨基喋呤的治疗效果要好，毒性稍轻，但仍不可避免对正常细胞的影响，特别是那些生长速度快的细胞，如骨髓的造血细胞和消化道粘膜细胞包括口腔粘膜细胞。尽管如此，甲氨喋呤现在还在治疗白血病方面占有重要的位置。
喋啶基天冬氨酸和氨基喋呤、甲氨喋呤是二氢叶酸的抗代谢物。天冬氨酸与谷氨酸相比少一个碳原子，结构是很相似的。用天冬氨酸代替叶酸分子中的谷氨酸，在结构上模拟二氢叶酸，但又不具备叶酸的生理功能，可起到代谢拮抗的作用。
氨基喋呤和甲氨喋呤是用氨基（—NH2）代替二氢叶酸中的4-位羟基（—OH）。—NH2和—OH的外围电子数目均为7个，属于电子等排体。
在分子中用电子等排体相互置换，往往可以出现生理作用相同或生理作用相互拮抗的化合物。氨基喋呤和甲氨喋呤成为二氢叶酸的拮抗物，是由于氨基代替羟基后结构与二氢叶酸相似但没有二氢叶酸的生理功能。
在这里，氨基喋呤和甲氨喋呤可以竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸还原酶不能催化还原二氢叶酸，这样就切断了正常的生化反应，使蛋白质和DNA的合成受到抑制。癌细胞的生长繁殖迅速，因此受到影响较大，出现癌细胞减少和症状缓解的现象。但人体的正常细胞的生长繁殖也需要二氢叶酸的参与，二氢叶酸还原酶受到抑制以后，首先受到影响的是生长繁殖迅速的骨髓造血细胞和胃肠道粘膜细胞和毛囊细胞。因此，出现的毒性反应是红细胞数目减少和贫血症状、口腔溃疡、脱发等。当毒性症状出现后便不得不中止用药，这样癌细胞就得到喘息的机会。在观察不到恶性白细胞时，并不是真的不存在癌细胞了，估计这时在体内还有大约10亿个恶性白细胞。停药后它们很快就可以增加1000倍，病情又会恶化。而且此时癌细胞的耐药性增加了，使再一次的治疗效果变差。因此，如何减轻抗癌药物的毒性是一个要解决的关键问题。
抗叶酸类药物的成功，引起了一些医药学家寻找更多抗代谢物的兴趣。DNA的合成需要嘌呤和嘧啶，于是首先考虑寻找抗嘌呤化合物。他们首先发现2，6-二氨基嘌呤对乳酪菌有很强的抑制作用，但是在临床试验中表现得不尽如人意，明显逊色于氨基喋呤和甲氨喋呤。后来发现6-巯基嘌呤具有很强的抑制作用。6-疏基嘌呤原来只是合成6-氨基嘌呤的中间体，筛选结果显示它对乳酪菌有卓越的抑制作用。临床试验表明，它是一种安全有效的抗白血病药，而且对于用甲氨喋呤治疗已产生耐药性的白血病病人仍有治疗作用。这说明它的抗癌机理与抗叶酸剂不同，它们之间没有交叉耐药作用。1956年，人们建立了使用6-巯基嘌呤和甲氨喋呤联合治疗的用药方案，到20世纪50年代末期已经可以使患急性白血病的病孩症状缓解一年至一年半，而不用该药物治疗时存活期不到3个月。这在急性白血病的治疗方面取得了前所未有的成绩。
6-巯基嘌呤在进入人体以后，有很大一部分在发挥治疗作用之前就被黄嘌呤氧化酶所氧化代谢。因此，设想用一种黄嘌呤氧化酶抑制剂来抑制黄嘌呤氧化酶，减少6-巯基嘌呤的用量，或许会有好处。于是人们从嘌呤的类似物中寻找黄嘌呤氧化酶的抑制剂，发现吡唑并羟基嘧啶对分离出的黄嘌呤氧化酶有很强的抑制作用。1962年它被用于临床试验，证明其是安全的并能明显减少6-巯基嘌呤的用量；但令人失望的是减少用量对于治疗白血病并未带来任何的好处。后来人们又发现，吡唑并羟基嘧啶可以在体内减少尿酸的生成，对于治疗痛风是有效的药物，就以别嘌呤醇的名称作为抗痛风药应用了。
6-巯基嘌呤的抗癌机制是首先在体内转变为6-硫代肌苷酸，与肌苷酸竞争腺酰琥珀酸合成酶，阻止肌苷酸转变为腺苷酸。而腺苷酸是合成DNA的必要碱基，这就使癌细胞的生长繁殖受到了扼制。但是和叶酸拮抗剂一样，它对正常细胞的生长也有明显的抑制作用。
6-巯基嘌呤的成功，更加引起医药学界对抗代谢物的注意，于是研究者们把研究目标转到嘧啶类的抗代谢物上。美国威斯康辛大学的海德勃格（Charles Heidelberger）教授等人发现，用放射性标记的尿嘧啶很容易掺入到肝肿瘤细胞中，而在大鼠的正常肝细胞中掺入的较少。这说明肿瘤细胞对尿嘧啶的需要更多。于是他们设计了5-氟尿嘧啶，作为尿嘧啶的抗代谢物。因为氟和氢是非经典的生物电子等排体，将氟引入一些化合物中可成为一些酶的抑制剂。结果在1957年，他们报道了5-氟尿嘧啶在带有肿瘤的大鼠和小鼠体内具有很强的抗肿瘤作用。临床试验表明，它对消化道肿瘤和乳腺癌有显著的疗效，对肝癌也有一定的疗效。这种药物至今在临床上仍是一种重要的抗癌药。
以后的研究表明，5-氟尿嘧啶是胸苷合成酶的抑制剂。原来尿嘧啶在体内先生成尿嘧啶核苷酸，然后在胸苷合成酶的作用下从辅酶F中转移过一个碳原子而形成胸腺嘧啶核苷酸。
