天花原来只在“旧世界”（亚洲、欧洲和非洲）流行，在17、18世纪，它是西方最严重的传染病，但是在历史上的影响却比不上鼠疫，这可能是因为其受害者以儿童为主（约1/10的儿童因天花夭折），活下来的成年人大多已有了免疫力。
但是当欧洲殖民者在15世纪末登上新大陆的时候，情况就不同了。欧洲殖民者给新大陆原住民带去了多种从未遇到过、因而不具有任何免疫力的传染病，其中最致命的一种就是天花。为什么科尔特斯率领300名西班牙殖民者能够征服有2500万人口的阿兹台克帝国（现墨西哥）靠的秘密武器就是天花：阿兹台克人俘虏的一名西班牙士兵不幸染上了天花。
天花的危害有多大？
10年内，阿兹台克人口减少到650万人，生存者也丧失了斗志，一个强大的帝国就此消亡。另一个强大的帝国印加帝国（现秘鲁及周边国家）也因为天花流行而被皮萨罗带着180名西班牙殖民者轻而易举地征服。北美的殖民者则有意将天花传给印第安人，给他们送去天花患者用过的毯子。在天花的肆虐下，几个原先有数百万人口的主要印第安部落减少到只剩数千人或完全灭绝。在与殖民者接触之前，美洲原住民大约有两三千万人口，而到16世纪末，只剩下100万人。
