（5）一氧化氮（nitric oxide，NO）NO作为生物小分子，生物学活性极为广泛，作为一种新发现的神经递质，其合成与一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）有关，经大量研究发现，一氧化氮合酶广泛分布于大脑皮层、小脑、海马及下丘脑视上核、室旁核、OVLT和POAH等部位。关于NO 与发热的相关研究，目前发现有三个方面：在POAH、OVLT等部位介导发热效应，并可促使中枢发热负调节介质的合成与释放，还可刺激棕色脂肪组织的代谢活动而增加产热。
2．负调节介质
根据基础医学实验研究，目前较肯定的负调节介质有以下三种：
（1）精氨酸加压素（argimine vasopressin，AVP） 精氨酸加压素是一种由下丘脑视上核和室旁核神经元产生的九肽神经垂体激素，也叫抗利尿激素（ADH）。除参与心血管系统调节以及抗利尿作用之外，诸多研究也提示AVP 有一定解热作用：①在大鼠、猫、兔等动物脑室内注射AVP，可明显解热。②在不同的环境温度中，AVP 的解热作用不同：4℃环境中可以减少产热，而25℃环境中则主要加强散热效应；其结果都是降低体温。③在动物实验中，AVP 可抑制IL‐1引起的发热，但AVP 拮抗剂DDAVP（1‐desamino‐8‐AVP）则可以增强IL‐1性发热，提示AVP 拮抗剂或受体阻断剂能阻断AVP 的解热作用或者加强EP 的发热反应。
（2）α‐黑色素细胞刺激素（α‐melanocyte‐stimulating hormone，α‐MSH） 是腺垂体分泌的多肽激素，解热功能比扑热息痛大2500倍。有以下实验证明它具有中枢解热作用：①发热时，脑室中隔区内源性α‐MSH 增加，能够限制发热的高度和持续时间，而且发热时在脑室内注入外源α‐MSH，可加强解热的作用。②α‐MSH 解热是通过散热效应增加实现的，在兔的解热实验中表现为耳和皮肤血管扩张，温度升高，散热增多。
（3）脂皮质蛋白‐1（lipocortin‐1） 脂皮质蛋白‐1是一种钙依赖性磷酸脂结合蛋白，主要存在于脑、肺等器官中，其他脏器也有分布。有动物实验研究表明，IL‐1、IL‐6、IL‐8、CRH 诱导的发热反应，可被中枢内注射的脂皮质蛋白‐1明显抑制；此外，脂皮质蛋白‐1还参与了糖皮质激素的解热作用。
综合发热中枢调节介质的生物学特性，EP 进入脑内，既有中枢正调节介质上移体温调定点，也激活体温负调节中枢，通过负调节介质抑制调定点上移，起负反馈调节作用，因此，体温调定点上移的最后变化是两种介质调控效应融合的结果。由此可以解释“热限”（febrileceiling）现象，在临床和动物实验中，致热原引起的发热体温升高可以超过41℃，但通常达不到42℃，即发热时体温上升的高度限制于一定范围内。在发热调控中，负调节介质的抑制效应是热限发生的基本机制，是机体重要的自我保护效应。
综合发热各环节的阐述，目前认为发热并不是体温调控系统的紊乱，而是调定点的位移。具体而言，ET 等外致热原激活白细胞等靶细胞，释放的EP 作用于POAH，通过正、负调节介质作用使调定点上移，此时体温低于调定点，温度感受器可以将温度偏差信息传入到中枢控制系统（整合器），与调定点比较后，通过对产热与散热的效应器调节，即产热多于散热，使体温上升并维持在与调定点相适应的水平，是一种调节性体温升高，即发热。
四、发热时相和热型
（一）发热的时相
整个发热过程可分为三个时相：体温上升期，高温持续期和体温下降期。
1．体温上升期（体温低于调定点）
发热激活物、内生致热原使调定点上移，机体体温低于调定点水平，正常体温变成冷刺激，体温中枢通过运动神经加强产热效应，如机体通过引起骨骼肌不自主的紧张收缩，进行寒战性产热，并且增高代谢率，同时TNF 诱导棕色脂肪组织细胞的非寒战性产热也增加；此外，交感神经传出冲动引起皮肤血管收缩，皮肤散热减少，甚至需要覆盖物来减少散热。
临床表现为患者畏寒（体温开始升高，只是低于调定点水平，表现为冷刺激），交感神经引发皮肤竖毛肌收缩而出现鸡皮疙瘩，皮肤血管收缩而苍白，而运动神经引起骨骼肌寒战，所以也叫寒战期。本时期热代谢特点是：调定点高于体温，产热大于散热，体温上升。
2．高温持续期（体温约等于调定点）
经过产热与散热效应调节后，体温上升到与新的调定点相适应，就波动于该调定点水平附近，在高水平保持产热与散热的平衡，为高温持续期，也叫高峰期。由于散热有所加强，皮肤血管由收缩转为扩张，血流增多，并且从皮肤蒸发水分增多。临床表现为皮肤发红以及皮肤口唇比较干燥。此期热代谢特点：体温与体温调定点在高水平相适应，产热基本等于散热。
3．体温下降期（体温高于调定点）
发热激活物、EP 以及中枢发热介质可通过肾脏排泄等多种途径清除，或者药物干预使调定点恢复到正常水平后，反而使中心体温高于调定点水平，体温中枢就整合热刺激的信息，通过减弱交感神经的活动，扩张血管，而且使皮肤大量出汗，增加散热。临床表现为：皮肤潮红和大量出汗。此期热代谢特点：体温调定点回调至正常水平，产热小于散热。
（二）发热的热型
不同因素和疾病可以引起不同类型的发热，涉及机体的中枢神经、内分泌、免疫等诸多系统，可以看作机体对疾病的重要反馈信号，因此，临床上的日常护理工作中将患者体温变化绘制成体温曲线，对一定时间内体温曲线的形态进行热型分析，发现体温曲线的升降速度、幅度以及高温持续时间等变化特点与规律，为疾病诊断、病情分析与预后判断提供重要依据。以下简单介绍常见热型：
（1）稽留热 多见于伤寒、大叶性肺炎，体温持续高达39～40℃，24小时内体温波动小于1℃。
（2）弛张热 多见败血症、脓毒血症，体温高达39℃以上，24小时内波动很大，达到2℃。
（3）间歇热 多见于疟疾，发热与体温正常交替出现，发热的间隔为1天或2天。
（4）波状热 主要见于布鲁菌病，体温逐渐升高达39℃以上，而后又逐渐下降，如此反复出现体温波动。
（5）回归热 主要见于何杰金氏病，体温可突然迅速升高至39℃以上，持续数天后又骤然下降至正常水平，高热期与正常体温各持续数天，出现相互交替的体温规律性变化。
（6）不规则热 主要见于结核、风湿热、恶性肿瘤等发热变化。
第三节 机体发热时代谢变化和发热的生物学意义
一、物质代谢与生理功能改变
（一）物质代谢变化
发热时机体主要为分解代谢加强，总的表现为基础代谢率增加：体温每上升1℃，基础代谢率提高10%～13%。三大物质代谢也以分解代谢为主，分别体现为：糖代谢中糖原分解，无氧代谢（糖酵解）加强，乳酸增多，糖原贮备减少。脂肪代谢变化表现为脂肪贮备动员，脂肪分解增强，导致酮体增多，因此发热患者常消瘦。蛋白质代谢也表现为分解代谢增强，负氮平衡。此外，水盐代谢、酸碱平衡紊乱主要表现为脱水、高血钾、代谢性酸中毒等，估计与皮肤水分蒸发以及机体高代谢状态有关。
（二）发热时机体的主要生理功能改变
1．心血管系统
在体温上升期主要表现为心率增快，体温每上升1℃，心率平均增加18次／分，通过增加心输出量来提供更多的氧气和营养物质，满足机体的高代谢要求，并且体温上升可引起血压升高。反之，体温下降期，血压可下降。对于心功能不全的患者而言，心输出量增加和高代谢可加重心脏负荷，发热易诱发心力衰竭。
2．呼吸系统
体温升高和代谢产生H＋增多，刺激呼吸中枢，提高呼吸中枢对CO2敏感性，呼吸加深加快，可导致呼吸性碱中毒。若发热时间过长，则抑制呼吸中枢对CO2的敏感性，出现浅、慢呼吸。
3．消化系统
发热引起水分蒸发过多，以及交感神经兴奋和副交感神经抑制，导致消化液分泌减少、肠蠕动减慢，表现为食欲不振、腹胀厌食、恶心等。
4．中枢神经系统
轻度发热引起头疼、头晕或烦躁，若持续高热，中枢神经系统可由兴奋转变为抑制，继而出现昏睡、昏迷。此外，年龄为6个月～4岁的小儿中枢神经系统尚未发育成熟，高热易引起惊厥。
二、发热的生物学意义
发热是机体的适应环境的一种调节反应，其体内改变有利有弊，表现为事物的两面性，如防御功能增强和机体消耗过度以及相关脏器的损伤。通常认为适度的发热，利多于弊；持续高热，则弊多于利。
1．发热增强机体防御功能
总体来看，适度的发热有利于机体抵抗感染、清除有害的致病因素。首先是机体发热可以增强抗感染能力，表现为内生致热原可增强吞噬细胞的杀菌活性，如IL‐1可促进淋巴细胞活化，IL‐6促进B 细胞分化，增强特异性抗体产生，IFN 是抗病毒的细胞因子，可以抑制病毒复制。进一步分析，内生致热原还是具有免疫调节功能的细胞因子，可促进机体的特异与非特异的体液与细胞免疫反应，提高机体的抗感染和抗肿瘤能力，如TNF 是杀伤性肿瘤因子，IFN 可增强NK 细胞活性来杀伤肿瘤细胞。此外，急性期反应：蛋白质合成增多，特别是热休克蛋白增加，利于机体抵抗力增强。发热也是多种疾病的重要信号，对疾病的诊断与防治意义重大。
2．发热弊端
发热可导致机体分解代谢旺盛与能量物质消耗过度，尤其是持续高热，容易加重机体脏器的功能负荷，甚至可能诱发相关脏器的功能衰竭。发热持续时间过长还可导致脱水、谵妄和高热惊厥等危重情况。在组织、细胞水平也有病理形态改变，如细胞颗粒变性、线粒体肿胀、内质网扩张等。此外，发热可导致胎儿的发育障碍，是一个重要的致畸因素，因此孕妇应尽量避免发热。
第四节 发热防治的病理生理学基础
（一）发热的处理原则
（1）消除病因可以有效缓解发热。
（2）适度发热不要急于解热，主要补充营养、水、维生素等维持代谢的物质，合理护理即可，防止过早抑制机体的免疫功能。在临床上，适度发热一般指体温低于40℃，未伴有其他严重疾病。
（3）对原因不明的发热，不能急于降低体温，导致掩盖病情和延误诊断的不良后果。
（二）应及时解热的情况
（1）一般体温超过40℃，尤其是小儿高热。
（2）恶性肿瘤病人发热。
（3）心血管疾病患者（如心肌梗死或慢性心力衰竭）的发热。
（4）妇女妊娠时发热。
（三）解热的基本措施与病理生理学基础
（1）针对发热病因解热，使用有效的抗生素等措施抗感染，消除ET 等发热激活物。
（2）针对发热基本环节治疗：主要包括①干扰或阻止EP 合成和释放，②阻断或拮抗EP对体温调节中枢的作用；③阻碍中枢发热介质的合成。以化学解热药和类固醇解热药（如糖皮质激素）为例说明：如水杨酸钠可以阻断PGE 的合成，可将体温中枢调定点恢复正常水平；糖皮质激素如地塞米松，可抑制EP 细胞合成和释放EP，降低EP 水平，两者均可达到解热目的。
（3）物理降温，可采用冰敷、温水浴和醇浴等加强散热效应，以求降低体温。
（邝晓聪）
主要参考文献
1．金惠铭，王建枝主编．病理生理学．北京：人民卫生出版社，2005，88
2．Wang Jianzhi，Chen Guoqiang.Textbook of pathophysiology.1st edition.Beijing：Science Publishing House.
