以上介绍了吞噬细胞参与凋亡细胞的识别和吞噬的三类分子，对于不同识别机制的选择和在吞噬识别过程中的相互作用知之甚少。在吞噬识别中，一类吞噬细胞中的不同个体可能使用了不同的识别机制，或者不同的吞噬细胞使用了相同的吞噬识别机制。因此，如果明确吞噬细胞清除凋亡细胞的机制，通过给药促进特异的吞噬清除功能，具有潜在的医疗价值。
第三节 细胞凋亡与疾病
细胞凋亡是维持机体正常生理功能和自身稳定性的重要机制，细胞凋亡过程失调不仅可使生物体失去机体的稳定性，还会是许多疾病的根源。
现在已认识到许多疾病与细胞凋亡规律失常（凋亡不足和／或凋亡过度）有关。
一、细胞凋亡不足
这类疾病无论细胞增殖的状态如何，其共同特点是细胞凋亡相对不足，细胞生死相抵之后仍然是生大于死，导致细胞群体的稳态被破坏，于是病变细胞异常增多或病变组织体积增大，器官功能异常。
（一）肿瘤
肿瘤的发生普遍被认为是由于细胞原癌基因的激活和抑癌基因的失活，导致细胞增殖过度和分化不足。但现在认为，肿瘤的发生是多途径多步骤的，增殖过度是一种途径，细胞死亡减弱是另一途径，这两种途径可以并存。细胞凋亡受抑制存活延长，死亡率下降，导致肿瘤的发生。即应该天然凋亡的细胞，若使之不发生凋亡，而让其继续存活则可能会转化为肿瘤细胞。如：在T 淋巴细胞发育成熟过程中，95%的前T 淋巴细胞在胸腺通过凋亡形式被去除，如果在发育过程中出现凋亡过程障碍，大量幼稚细胞会堆积而容易转化为肿瘤；又如，“老化”细胞或错误复制的细胞都应死亡，如果让本该凋亡的细胞继续存活下去，则这种老化细胞的染色体不稳定，即脆性增大，基因易突变，染色体容易易位，对致癌性物质的敏感性升高，增加了癌变的机会。因此，从发病学角度来看，细胞凋亡实际上是机体天然的抗癌机制之一。
（二）自身免疫病
免疫系统的主要功能是对异种抗原的识别并产生免疫应答，以消除入侵的有害微生物、衰老或畸变的细胞，发挥免疫防御、免疫监视和自身稳定的生理功能。正常情况下，免疫系统对自身成分不产生免疫应答，或只产生微弱的免疫应答。但当自身耐受性因为某种原因而遭受破坏或丧失时，免疫系统就会对自身成分产生免疫应答，成为自身免疫性疾病。在生理条件下，细胞凋亡参与免疫细胞的发育，通过细胞凋亡过程可清除受病毒感染的或衰老的细胞，参与淋巴细胞的选择和免疫监控，因而在自身免疫中发挥重要作用。1994年Mountz提出自身免疫病的发病可能与细胞凋亡紊乱有关，为自身免疫病的研究提供了新的方向。
系统性红斑狼疮（SLE）是典型的自身免疫病，其病因不清。近来的研究表明，SLE 病人及小鼠体内细胞凋亡紊乱，提示细胞凋亡过程参与SLE 的发病。当SLE 病人吞噬细胞功能降低，吞噬细胞不能迅速吞噬病人体内凋亡的淋巴细胞产生的大量凋亡小体时，凋亡小体膜破裂，核小体释放入血，刺激机体产生诸如抗DNA 抗体、抗组蛋白抗体等众多的自身抗体，这些抗体引起SLE 的发生或加重疾病的发展。到目前为止，糖皮质激素仍是治疗自身免疫性疾病的有效药物之一，其主要机制就是诱导那些异常存活的自身免疫性T 细胞凋亡。
二、细胞凋亡过度
（一）心血管疾病
大量的研究发现，许多心血管疾病的发生发展与细胞凋亡有关。已经证实出现细胞凋亡的心血管疾病有：扩张性心肌病、缺血性心肌病、致心律失常的右室发育不全、急性心肌梗死、心肌炎和预激综合征等。
1．心肌缺血与缺血-再灌注损伤
既往认为心肌缺血或缺血-再灌注损伤造成的心肌细胞死亡形式是坏死。目前研究表明，该种心肌细胞损伤不但有坏死，也有凋亡。心肌细胞一旦坏死，目前人们尚无办法干预，但细胞凋亡是受一系列程序控制的过程，因此人们有可能通过干预死亡程序加以挽救。因此，研究细胞凋亡，给心肌缺血或缺血-再灌注损伤的防治开辟了一条新的途径。
缺血或缺血-再灌注损伤引起的心肌细胞凋亡有如下特点：①缺血早期以细胞凋亡为主，晚期以坏死为主；②在梗死灶的中央通常以细胞坏死为主，梗死灶周边部分以凋亡为主；③轻度缺血以细胞凋亡为主，重度缺血通常以坏死为主；④在一定时间范围内，缺血-再灌注损伤时发生的细胞凋亡比相同时间的单纯缺血更严重；⑤急性、严重的心肌缺血（如心肌梗死）以心肌坏死为主，而慢性、轻度的心肌缺血（如心肌冬眠）则发生细胞凋亡。
心肌缺血或缺血-再灌注损伤引起细胞凋亡的机制目前尚不清楚，可能与下列因素有关：①体内实验证明，应用SOD 可显着减少缺血-再灌注引起的心肌细胞凋亡，提示与氧化应激有关；②缺血或缺氧可引起心肌细胞死亡受体Fas 显着上调，使心肌细胞有可能通过与FasL 反应而导致细胞凋亡；③实验证明，缺氧可增加P53基因的转录，因此心肌缺血所引起的细胞凋亡可能与P53基因的激活有关。
2．心力衰竭
近年来研究表明，心肌细胞凋亡造成心肌细胞数量减少可能是心力衰竭发生、发展的原因之一。在心力衰竭发生、发展过程中出现的许多病理因素，如氧化应激、压力或容量负荷过重、神经-内分泌失调（细胞凋亡水平升高）、细胞因子（如TNF）、缺血、缺氧等都可诱导心肌细胞凋亡。例如，在压力负荷过重引起的心力衰竭动物模型上已观察到左心肥大的同时，心肌细胞数量减少，经分析是由于细胞凋亡造成的。
（二）神经元退行性疾病
许多神经元疾病是以特定神经元的慢性进行性丢失为重要特征。如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease）、多发性硬化症等。现有研究表明：AD 患者以皮质神经元（尤其是额顶叶）丢失为主，由于大量神经元发生凋亡，大脑皮质出现广泛萎缩，脑沟变宽，脑回变窄，脑室扩大，脑实质有大量β‐淀粉样蛋白沉积及神经元纤维缠结。近年研究显示，有多种因素可引起神经元凋亡，包括β‐淀粉样蛋白、钙超载、氧化应激及NGF 分泌不足等。因此，若能阻抑胞内游离钙浓度的上升或清除氧自由基，就有可能阻断细胞凋亡。目前临床上广泛采用钙拮抗剂（如尼莫地平）治疗，确能延缓神经元的死亡，AD症状可得到改善。而抗氧化剂Vit E也有类似作用。
（三）病毒感染
由人免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的AIDS 具有传播速度快，无特效疗法和死亡率高等特点，其关键的发病机制是CD4＋淋巴细胞被选择性破坏，导致CD4＋淋巴细胞数显着减少，相关免疫功能缺陷。研究表明，细胞凋亡在AIDS CD4＋淋巴细胞减少中扮演了非常重要的角色。
根据目前研究，HIV 感染导致CD4＋淋巴细胞发生凋亡与下列因素有关。
1．gp 120糖蛋白
感染HIV 的宿主细胞膜上可表达一种名为gp 120的糖蛋白，CD4＋淋巴细胞的表面存有这种蛋白的受体，当gp120与CD4＋受体分子结合后即可触发CD4＋淋巴细胞发生凋亡。
2．合胞体形成
受HIV 感染的大部分CD4＋淋巴细胞（约80%～90%）逐步融合形成合胞体（syncytia）或多核巨细胞，合胞体在形成过程中或形成后即可发生凋亡而解体。
3．Fas 基因表达上调
HIV 感染可引起CD4＋淋巴细胞的Fas 基因表达上调，因而使CD4＋淋巴细胞对Fas 介导的凋亡敏感性提高。
4．T 细胞激活
HIV 感染可引起CD4＋淋巴细胞处于被激活状态。正常情况下被激活的细胞会迅速发生增殖反应，但在HIV 感染时被激活的CD4＋淋巴细胞不但不发生增殖，反而发生凋亡。
这种发生在细胞激活以后的T 淋巴细胞死亡又称为激活诱导的细胞死亡（activation‐inducedcell death，AICD）。这是因为T 淋巴细胞的激活与凋亡有部分共同的信号传递系统，一旦该系统被启动后，细胞是增殖或是凋亡，取决于所处环境中是否有足够的淋巴细胞生长因子，有则发生增殖，否则发生凋亡。由于HIV 的侵袭，淋巴细胞生长因子的生成通常减少，这样就导致已激活的CD4＋淋巴细胞发生凋亡。
5．细胞因子
受HIV 感染的巨噬细胞分泌TNF 增多，TNF 可通过与TNF 受体‐1（死亡受体）结合而启动死亡程序，也可刺激CD4＋淋巴细胞大量产生氧自由基，通过氧化应激而触发细胞凋亡。
6．tat 蛋白
受HIV 感染的细胞可产生tat 蛋白，这种蛋白可自由透过细胞膜。tat 蛋白进入CD4＋淋巴细胞后，可诱导细胞产生氧自由基，增强Fas 抗原表达而提高对细胞凋亡的易感性。
7.HIV 慢性感染
在HIV 慢性感染阶段，受感染的CD4＋淋巴细胞可作为效应细胞，未受HIV 感染的CD4＋淋巴细胞作为其靶细胞而被诱导产生凋亡。这是慢性HIV 感染时CD4＋淋巴细胞数量减少的主要原因。
从上述可知，HIV 感染可通过多因素、多途径诱导CD4＋T 淋巴细胞发生凋亡，从而导致CD4＋T 淋巴细胞大量减少。除此之外，HIV 也可诱导其他免疫细胞如B 细胞、CD8＋淋巴细胞、巨噬细胞发生细胞凋亡。
在AIDS 发病过程中，细胞凋亡具有一定的保护意义。因为凋亡可使宿主细胞的DNA发生降解，整合于其中的病毒DNA 也随之被破坏，因此可有效地终止病毒的复制和表达，从而阻止其进一步向周围扩散。但是细胞凋亡在HIV 感染中的有限的保护作用不足以补偿它对整个免疫系统的致命性打击。因此在积极抗病毒治疗的同时，如何阻止免疫细胞的凋亡是AIDS 病人免疫重建的关键所在。
三、细胞凋亡不足与过度并存
人类组织器官通常由不同种类的细胞构成，例如心脏的主要细胞是心肌细胞和心肌间质细胞，血管则以内皮细胞和平滑肌细胞为主。由于细胞类型的差异，在致病因素的作用下，有些细胞可以表现为凋亡不足，而另一些细胞则可表现为凋亡过度，因此在同一疾病或病理过程中两种情况也可同时并存。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）即属于这种情况，对内皮细胞而言是凋亡过度，对平滑肌细胞来说则是凋亡不足。研究表明，AS 的各种致病因素，如血LDL 特别是氧化型LDL 升高、血小板激活、Ang Ⅱ、高血压等均可引起内皮细胞凋亡。因此保护内皮细胞防止其凋亡，促进平滑肌细胞凋亡防止其过度增殖具有积极的抗AS 作用。
第四节 细胞凋亡在疾病防治中的意义
目前人们正通过调节细胞凋亡的各个环节，干预疾病的发生、发展、探索各种新的防治方法。例如：①合理利用凋亡相关因素治疗一些因细胞凋亡不足而引起的疾病。高热或高温是细胞凋亡的诱导因素，在肿瘤局部加热至43℃，30分钟可引起大量肿瘤发生凋亡，由此诞生了前列腺癌的热疗。②通过调节凋亡相关基因的表达来治疗有关疾病。研究发现，当野生型P53基因发生突变后其诱导肿瘤细胞凋亡的效应减弱，有利肿瘤细胞的增殖。目前，人们正在探讨用各种载体将野生型P53基因导入P53基因发生突变的肿瘤细胞内，重新恢复“分子警察”的职责，从而诱导肿瘤细胞凋亡。③干预、阻断细胞凋亡信号的转导来防治疾病。Fas／FasL 信号系统是重要的凋亡信号转导系统之一，因此可利用阿霉素刺激肿瘤细胞在其细胞膜上表达Fas／FasL，导致肿瘤细胞间相互作用、交联，引起凋亡。④通过控制凋亡相关的酶和阻止线粒体跨膜电位的下降等途径寻找合适的措施干预疾病和寻找开发新药。
总之，凋亡的研究为探索疾病的发生机制和新的干预措施提供了一个新方向。虽然目前有关的研究尚在继续，但是可以预料，在这方面将有广阔的发展前景。
（倪世容）
主要参考文献
1．彭黎明，王曾礼主编．细胞凋亡的基础与临床．北京：人民卫生出版社，2000
2．王迪浔，金惠铭主编．人体病理生理学（第二版）.北京：人民卫生出版社，2002
3．金惠铭主编．临床病理生理学．上海：上海医科大学出版社，1999
4．金惠铭，王建枝主编．病理生理学（第六版）.北京：人民卫生出版社，2004
5．Shintani T，Klionsky DJ.Autophagy in health and disease：a double‐edged sword.Science，2004，306（5698）：990－995
6．Hipfner DR，Cohen SM.Connecting proliferation and apoptosis in development anddisease.Nat Rev Mol Cell Biol，2004，5（10）：805－815
7.Friedlander RM.Apoptosis and caspases in neurodegenerative diseases.N Engl JMed，2003，Apr，3；348（14）：1365－1367
8.Bennett MR.Apoptosis in the cardiovascular system.Heart，2002，May；87（5）：480－487
