第五节 器官功能变化与多器官功能障碍和衰竭
严重的细胞代谢障碍和损伤，必将使器官功能严重障碍甚至衰竭而死亡。休克过程中最易受累的器官为肾、肺、心和脑，如急性肾功能衰竭、急性肺功能衰竭都曾经是休克患者主要的死亡原因。严重休克后期，必将导致多个器官和系统功能严重障碍与衰竭。在严重创伤、感染和休克时，原无器官功能障碍的患者同时或在短时间内相继出现两个以上器官系统的功能障碍称为多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。
各种类型休克中以感染性休克MODS 的发生率最高。MODS 主要发生于急性危重患者，那些原患有某器官衰竭的慢性病患者以后继发引起另一器官衰竭，如肺源性心脏病、肺性脑病、慢性心衰引起肾衰、肝肾综合征和肝性脑病等，均不属于MODS。
MODS 患者机体的内环境严重紊乱，必须靠临床干预才能维持，如能得到及时救治，MODS 可能逆转，但如未能得到有效控制，病情进一步加重，则可发展成多系统器官衰竭（multiple system organ failure，MSOF）。
一、MODS 的发病经过与发病机制
（一）MODS 的发病经过与临床类型
MODS 一般可分为两种类型。
1．速发单相型（rapid single‐phase）
由损伤因子直接引起，原无器官功能障碍的患者同时或在短时间内相继出现两个以上器官系统的功能障碍。常在失血、创伤和休克后迅速发生，患者在休克复苏后12～36小时内常先发生呼吸衰竭，继之发生肝、肾及其他器官系统的功能障碍和衰竭。该型常发生于原发损伤较重的病例，病情发展较快，病变的进程只有一个时相，器官功能损伤只有一个高峰，故又称为原发型或一次打击型。
2．迟发双相型（delayed two‐phase）
常出现在创伤、失血和休克后，1～2天内病人经过处理，病情得到缓解，出现一次相对稳定的时期，但3～5天后又常常因感染、炎症等第二次打击发生多器官功能障碍和（或）衰竭。第一次打击可能是较轻、可以恢复的；而第二次打击常严重失控，其病情较重，可能有致死的危险。病程中有两个高峰出现，呈双相，又称为继发型或二次打击型。
（二）MODS 的发病机制
原发型与继发型MODS 的发病机制不尽相同。原发型MODS 的器官功能障碍由损伤直接引起，与患者的抗损伤-防御反应关系不大；继发型MODS 不完全是由损伤本身引起，其发病机制比较复杂，主要有以下几个方面：
1．器官微循环灌注障碍
危重疾患时重要器官微循环血液灌注减少，引起缺血、缺氧，使微血管内皮细胞肿胀、微血管壁通透性增高，如同时伴有输液过多，则组织间水分潴留，使毛细血管到实质器官细胞内线粒体的距离增加，氧弥散发生障碍，导致氧分压下降，当线粒体氧分压降低到0.1～0.2mmHg 时，线粒体的氧化-磷酸化功能即告停止。各种酶系统受抑制，从而抑制葡萄糖、脂肪及酮体进入三羧酸循环。ATP 生成减少，腺苷酸环化酶受抑制，又影响了cAMP的生成，从而导致细胞功能障碍。
2．高代谢状态
器官微循环灌注障碍亦与部分患者的高代谢状态相关。创伤后的高代谢本质上是一种防御性应激反应，交感-肾上腺髓质系统高度兴奋，是高代谢的主要原因。患者体内组织器官耗氧量增加，如代偿功能健全，尚可通过增加氧供或提高氧摄取率来代偿。如若高代谢过剧，加上同时伴有的高动力循环，可加重心肺负担，能量消耗加剧；同时患者多有微循环灌注障碍，如微血管痉挛阻塞、血管外组织水肿、线粒体氧化-磷酸化功能障碍等，细胞摄氧功能障碍，出现氧耗量随氧供增加、组织摄氧减少和血乳酸水平升高等组织缺氧表现。这些变化又进一步加重细胞损伤和代谢障碍，促进器官功能障碍的发生发展。
3．缺血-再灌注损伤
MODS 可发生在复苏后，此时与体内发生的缺血-再灌注损伤有关。以肠道为例，在休克、严重感染患者，开始时肠黏膜明显缺血、缺氧，肠黏膜上皮细胞富含的黄嘌呤脱氢酶（xanthine dehydrogenase，XD）大量转化成黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO），当复苏治疗后，微循环灌注得到恢复，则在次黄嘌呤变成黄嘌呤排出体外的过程中，黄嘌呤氧化酶可催化氧分子形成大量氧自由基，后者损伤细胞引起器官功能障碍。
4．全身炎症反应失控
各种感染与非感染性因子在引起休克的同时，直接或间接地引起机体组织细胞损伤。
活体组织对损伤的一系列反应中突出的表现之一是炎症反应。一般情况下，炎症局限在局部组织中，但如果炎症失控、炎症介质泛滥，可发展为SIRS。SIRS 是指机体失控的自我持续放大和自我破坏的炎症，表现为播散性炎症细胞活化（disseminated activation of inflammatorycell）和炎症介质泛滥到血浆并在远隔部位引起全身性炎症。
SIRS 时体内主要病理生理变化是全身高代谢状态，静息时全身耗氧量增高并伴有心输出量增加等高动力循环变化和多种炎症介质的失控性释放。SIRS 的主要临床表现包括：①体温＞38℃或＜36℃；②心率＞90次／分；③呼吸＞20次／分或PaCO2＜32mmHg；④白细胞计数＞12×109／L，或＜4．0×109／L，或幼稚粒细胞＞10%。
各种MODS 中均有SIRS，源于炎症失控，最终发展成为器官功能障碍甚至衰竭。
二、各器官系统的功能变化
休克患者常因某个或数个重要器官系统相继或同时发生功能障碍甚至衰竭而死亡。现将机体主要器官系统最常发生的功能障碍简述如下：
（一）肺功能的变化
呼吸功能障碍发生率较高，据统计高达83%～100%。肺之所以特别容易受损，至少有三个方面的原因：①肺是全身血液的滤过器，从全身组织引流出的代谢产物、活性物质以及血中的异物都要经过甚至被阻留在肺；②血中活化的中性粒细胞也都要流经肺的小血管，在此可与内皮细胞黏附；③肺富含巨噬细胞，SIRS 时可被激活，产生TNFα 等促炎介质，引起炎症反应。
休克早期由于创伤、出血、感染等刺激使呼吸中枢兴奋，呼吸加快，通气过度，可出现低碳酸血症和呼吸性碱中毒。休克进一步发展时，交感-肾上腺髓质系统的兴奋及其他缩血管物质的作用使肺血管阻力升高。严重休克患者晚期，经复苏治疗在脉搏、血压和尿量都趋向平稳以后，仍可发生急性呼吸衰竭，称为“休克肺”，属于急性呼吸窘迫综合征（acute respiratorydistress syndrome，ARDS）（详见第十五章）。
肺部主要病理变化包括肺内DIC、肺水肿、肺不张和透明膜形成等使肺泡弥散障碍、肺泡通气／血流比例失调和部分肺泡通气减少，引起进行性低氧血症和呼吸困难，从而导致急性呼吸功能衰竭甚至死亡。
（二）肾功能的变化
肾是休克时最易受损伤的器官之一，各型休克常伴发急性肾功能衰竭，称为“休克肾”。
临床表现为少尿、无尿，同时伴有高钾血症、代谢性酸中毒和氮质血症。肾功能的严重障碍加重内环境的紊乱，使休克进一步恶化。
休克初期发生的急性肾功能衰竭，以肾灌流不足、肾小球滤过减少为主要原因。及时恢复有效循环血量，肾灌流得以恢复，肾功能即立刻恢复，称为功能性肾功能衰竭（functionalrenal failure）；如果休克持续时间延长，或不恰当地长时间大剂量应用缩血管药，病情继续发展可出现急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN），其机制既与肾持续缺血有关，又有肾毒素（包括药物、血红蛋白、肌红蛋白）的作用，也与中性粒细胞活化后释放氧自由基及肾微血栓形成有关。此时即使通过治疗恢复了正常肾血流量，也难以使肾功能在短期内恢复正常，只有在肾小管上皮修复再生后肾功能才能恢复，称为器质性肾功能衰竭（parenchymalrenal failure）。
肾衰的存在与否在决定MODS 患者的预后上起关键性作用。
（三）心功能的变化
除心源性休克伴有原发性心功能障碍外，其他类型的休克（非心源性休克）早期，由于机体的代偿，能够维持冠脉血流量，心功能一般不会受到明显影响。但随着休克的发展，血压进行性降低，使冠脉流量减少，从而心肌缺血、缺氧，加上其他因素的影响，引起心功能障碍，有可能发生急性心力衰竭。休克持续时间越久，心功能障碍也越严重。
非心源性休克发展到一定阶段发生心功能障碍的机制主要有：①冠脉血流量减少，由于休克时血压降低以及心率加快所引起的心室舒张期缩短，可使冠脉灌注量减少和心肌供血不足，同时交感-肾上腺髓质系统兴奋引起心率加快和心肌收缩加强，导致心肌耗氧量增加，更加重了心肌缺氧。②水、电解质代谢与酸碱平衡紊乱，如高血钾、酸中毒等使心肌收缩力减弱。③心肌抑制因子抑制心肌收缩力。MDF 主要由缺血的胰腺产生，除引起心肌收缩力下降，还引起肠系膜上动脉等内脏阻力血管收缩，进一步减少胰腺血流量，胰腺灌流减少又更加促进MDF 形成。MDF 还抑制单核-巨噬细胞系统，使已产生的MDF 清除减少，导致体内MDF 不断形成和积聚。④心肌内DIC 影响心肌的营养血流，发生局灶性坏死和心内膜下出血使心肌受损。⑤细菌毒素，特别是革兰阴性细菌的内毒素，通过其内源性介质，引起心功能抑制。
（四）脑功能的变化
休克早期，由于血液重分布和脑循环的自身调节，可保证脑的血液供应，因而患者神志清醒，除了因应激引起烦躁不安外，没有明显的脑功能障碍表现。随着休克的进展，休克晚期血压进行性下降和严重的血液流变学变化，引起脑的血液供应逐渐减少。当平均动脉压低于6．67kPa（50mmHg）时，脑组织出现严重的缺血、缺氧。再加上出现DIC，使脑循环障碍加重，能量生成不足，乳酸等有害代谢物积聚，脑细胞离子转运紊乱，导致一系列的脑细胞功能障碍。此时患者神志淡漠，反应迟钝、嗜睡，甚至昏迷。缺血、缺氧还使脑血管壁通透性增高，引起脑水肿和颅内压升高，严重者形成脑疝，压迫延髓生命中枢，可导致患者死亡。
研究表明，脑缺血时的细胞损害有一定的区域和神经元选择性，可能与易损区的细胞代谢活跃程度和血液供应有关。缺血后脑细胞释放活性物质参与脑组织细胞的损伤和脑细胞水肿的发生。其中不同于其他器官组织的是，脑缺血后兴奋性氨基酸——谷氨酸的大量释放使神经元持续去极化，更增加神经元内谷氨酸的释放。脑缺血后ATP 降解，依赖能量的谷氨酸重吸收机制失灵，突触间隙谷氨酸浓度增高，引起兴奋性神经毒性效应，影响神经细胞膜的离子转运功能，Na＋、Cl－、K＋流出胞外，大量Ca2＋离子内流，导致细胞内钙超载，并刺激炎症介质释放，损伤细胞甚至导致细胞死亡。
（五）胃肠道功能的变化
主要有胃黏膜损害、肠缺血和应激性溃疡（stress ulcer）。临床表现为腹痛、消化不良、呕血和黑便等。
由于休克早期就有腹腔内脏血管收缩，胃肠道血流量大为减少。胃肠道缺血、缺氧、淤血和DIC 形成，导致肠黏膜变性、坏死，黏膜糜烂，形成应激性溃疡。在很多急性创伤、脑外伤和大面积烧伤患者中，内窥镜证实有急性糜烂性胃炎或应激性溃疡存在。应激性溃疡多发生在胃近端，溃疡形成与消化液反流引起自身消化以及缺血-再灌注损伤有关。病变早期只有黏膜表层损伤，如损伤穿透到黏膜下层甚至破坏血管，可引起溃疡出血。
肠道缺血和淤血使肠黏膜受损，消化道功能紊乱，屏障保护功能减弱，大量内毒素甚至细菌经肠道和门脉系统入血，发生内毒素血症和肠源性败血症，这是休克晚期发生SIRS、MODS 以至MSOF 的主要原因之一。
（六）肝功能的变化
肝功能障碍主要表现为黄疸和肝功能不全，由创伤和全身感染引起者多见。其发生率很高，这与肝脏的解剖部位和组织学特征有关：由肠道移位、吸收入血的细菌、毒素，首当其冲地作用于肝脏。肝脏的巨噬细胞，即Kupffer 细胞占全身组织巨噬细胞的80%～90%，休克早期，Kupffer 细胞被激活并释放大量细胞因子，成为促进全身微循环功能紊乱的重要原因之一。
（七）凝血-纤溶系统功能的变化
出现凝血-抗凝血平衡紊乱，部分患者有DIC 形成的证据。开始时血液高凝，通常不易察觉而漏诊；以后由于凝血因子的大量消耗，继发性纤溶亢进的发生，患者可有较为明显和难以纠正的出血或出血倾向。血液检查可见血小板计数进行性下降，凝血时间、凝血酶原时间和部分凝血活酶时间均延长，纤维蛋白原减少，并有纤维蛋白（原）降解产物增加。
