前不久刚生过一场病的哥伦布如今又受到如此沉重地打击和折磨，以致身心俱疲，很需要一段时期的休养。
哥伦布一面休养，一面等待国王的复职令。可是，迟迟没有消息。
原来国王另有想法。当初国王曾经和哥伦布约定，哥伦布可享有他发现的新陆地上的一切财富的十分之一；而且他的子孙世世代代承袭其职位。可是后来愈想愈不是滋味，不免有些后悔，但一时又想不出推翻约定的好借口。
经过一番思索，他终于想出一个冠冕堂皇的理由，他向女王说：“索巴狄拉取代哥伦布治理该岛的期间，广植私党，胡作非为，早就有很多人向我提出报告。如果让哥伦布回去恢复原职的话，那些和索巴狄拉沆瀣一气的余党必会联合起来跟哥伦布对抗，岂不是又将引起一场大混乱？”
“倒不如先派一个有魄力的人去当总督，经过一番整顿，等情势转变以后，再让哥伦布回去复职比较妥当。”
这个理由确实听起来冠冕堂皇，无可反驳。哥伦布只好无限期地等待下去了。
1498年，有一位名叫辛伯达的葡萄牙人发现了绕道非洲南端好望角而到达印度的新航路，消息很快地传遍全欧洲。
哥伦布虽然年纪已大，体力日衰，但是这个消息却又激起他的豪情壮志，由于他还没有真正到达印度，心里不肯服输，因此计划着再度出海。
他坚信古巴和海地是位于亚洲大陆东方海上的岛屿，可以从古巴南岸寻找到一条出印度洋的海峡。如果能够发现那个海峡的话，那么，到印度或日本的航行时间要比绕道好望角缩短了很多。
他把这项计划向国王和女王提出，女王看到他年事已高，不忍心再让他去冒险。可是，他一再地恳求，国王和女王被他的热忱打动，终于答应了他并应允予以全力支持。
哥伦布欣喜万分地积极筹备，由于仍有一些嫉妒的人在暗中阻挠，所以准备工作进行得很不顺利。
直到1502年的5月才一切准备就绪，扬帆出航。
当时，哥伦布的长子狄亚哥（和叔父同名）寄养在宫中，没有随同出海，哥伦布把年仅14岁的次子斐尔南带在身边。
这一次，仅有四艘不满百吨的小船，全部人员也不过150人左右。哥伦布让他的弟弟巴索罗缪担任其中一艘船的船长。
1502年7月下旬，船队已经航行了两个月，由于其中有一艘船发生故障，于是船队就驶进海地岛的圣多明哥港，准备寄港修理。
当时，岛上的新总督名叫奥班德，他们正企图把一批黄金偷偷地载运回国，怕被哥伦布撞见，所以严词拒绝，不许哥伦布的船队进港。
哥伦布忍气吞声，把船队驶往附近的港湾停泊。
奥班德和索巴狄拉暗自高兴，命令部下迅速地把搜刮来的黄金、财宝装载到两艘船上，立即开船。
不料，开出圣多明哥港的第二天，在海上遭遇到强烈的风暴，索巴狄拉连人带船葬身海底。哥伦布只好舍弃那艘损坏的破船，率领着剩下的三艘船从古巴岛向西南前进，7月底发现了瓜拿加岛（离中美洲洪都拉斯不远的一个岛）。
这一路下去的航程相当艰苦，途中风暴强劲，暴雨不停，布帆被狂风撕裂，船舱里灌进了海水，使得粮食霉烂，储水不能饮用。
船员们又饥又渴，加上过度的疲劳，纷纷地病倒下来。哥伦布自己也罹患了风湿病。
好不容易挨到10月初，船队抵达了哥斯达黎加。
这时候，三艘船中又有一艘因在风浪中搏斗过久，损坏得无法再用。
哥伦布眼看着这样的情形，心想，单凭剩下的两艘小船以及疲惫不堪的部下，无法完成使命，还是先回海地岛再说吧。
哥伦布本想回到海地岛，将船只、人员整补后，继续完成未竟的壮志。
不料回到岛上一看，这片西班牙的殖民地被奥班德搞得面目全非，整个岛上的秩序混乱不堪，土著人和白人的仇恨日深，未来的前途令人担忧。
哥伦布对此痛心不已，决定回国向国王和女王痛陈一切，以确保殖民地的安全。
1504年9月，哥伦布返抵西班牙。这时候的哥伦布身体衰竭，形如枯槁。
他上书给国王和女王，每次都落入奸佞之手，不能上达。
哥伦布回国后不到两个月，伊莎贝拉女王晏驾，从此宫廷里再没有支持他的人了。
哥伦布自己的财产早就全部垫作航海费用，至于他应分得的十分之一的利益又被高官们侵吞，哥伦布连遮风避雨的房子都没有，只好住在巴拉特利德市内的一家小旅馆中，过着三餐不继的生活，还得和病魔搏斗。
伟大的探险家哥伦布，已经被人遗忘了。在贫困、失意、孤寂、病魔的交缠下，1506年5月21日，这位达成辉煌航海勋业的英雄，咽下了最后一口气，终年55岁。
