根据毛泽东的指示，开慧要回板仓开展工作。1927年8月下旬的一天，毛泽东把开慧和三个孩子送回他们已离开很久的板仓。当天晚上，毛泽东与妻子和孩子依依话别，领导秋收起义去了。夜色中，开慧含着眼泪一直把毛泽东送到后山
开慧回板仓后，立即就投入了工作。这一天，组织上通知要在隐储学校开会，学校离板仓有5里多路，开慧硬是抱着正在吃奶的小岸龙准时赶来。同志们见她刚从长沙回来，又带着孩子，就劝她先休息一下，暂时就不安排她的工作了。但开慧坚决不同意，她说：“我是一个共产党员，应该站在斗争的前列。再说目前是特殊时期，我怎么能在家里闲得住呢？”根据毛泽东的意见，开慧建议为了配合秋收起义，要把板仓的农民尽快组织起来，并把全省的农民运动联系在一起；在运动中要充分体现党的领导，发挥党员的模范作用，在标语上写上“中国共产党湖南省委”几个大字，以揭破敌人散布的“共产党已被消灭”的谎言；鉴于斗争的残酷性，以及我党在不久前所遭受的损失，开慧提醒大家一定要格外小心，尽量秘密活动。会议采纳了开慧的正确建议。
离秋收起义的时间越来越近了，开慧和同志们在紧张地进行各方面的配合工作。这几天，开慧重点做动员妇女的工作，培养了一批妇女骨干，如郑家益等。她们到处贴标语，扒铁路，找武器，干劲十足。
9月9日，毛泽东亲自领导的秋收起义爆发了。胜利的消息不断传来，板仓沸腾了，人们奔走相告。开慧心里更是高兴。几天后部队虽然受了一些挫折，但在毛泽东的正确领导下，我工农革命军终于到达了井冈山，建立了农村革命根据地。
开慧召集板仓地下党组织开会，向大家报告了这个喜讯。她指出，我们应当吸取“马日事变”的沉痛教训，坚决地进行武装斗争；土豪劣绅肯定会向我们反扑的，我们一定得做好准备，及时地给敌人以沉重的打击。有人提出我们没有枪怎么办，开慧说我们先可以拿起木棒梭镖来打击敌人，从敌人手里夺取武器。党组织根据现实情况，决定先集中力量打击对我地下组织威胁最大的团防局，打一打敌人的嚣张气焰。
在开慧的指导下，大家明白了“枪杆子里面出政权”的道理，明白了进行武装斗争的意义，因而斗争很快地就开展了起来。勇敢的小伙子们想方设法从敌人手中夺取武器，鼓舞了大家的斗志。共产党员汪庆生（人称汪三裁缝）有一次在路上碰见一个持枪的国民党士兵，就机智勇敢地缴了他的枪，因此这支枪就成了当地农民武装的第一支枪。不久，地下党秘密袭击团防局，杀死了团防局的两名哨兵，又搞到两支枪。这使人们的斗争信心大增，并有计划地向敌人夺取武器。
李三胡子是板仓有名的大恶霸，人们对他恨之入骨，地下党组织决定给他点颜色看看。一天晚上，开慧派郑家益等袭击李三胡子的住宅。睡梦中李三胡子被吓得屁滚尿流，哆哆嗦嗦拿出银洋贿赂郑家益。一个持枪的小伙子气愤至极，对着这家伙就是一枪，李三胡子扑通一声倒在地上。大家都以为李三胡子必死无疑，遂缴了他的枪就走了。事后才知道，李三胡子并没有死，枪一响他就被吓成一摊烂泥，倒在地上装死，等郑家益走了以后，爬起来逃到武汉去了。
在开慧和地下党组织的正确领导下，板仓的武装斗争开展得有声有色，有利地支援了秋收起义。在斗争中，这支农民队伍不断壮大，后来有不少人参加了工农红军，成为勇敢的战士。
开慧在板仓地区开展的革命活动，一直是在毛泽东的具体指导下进行的。尽管交通联络非常不方便，但开慧总是设法与毛泽东取得联系。1927年10月，毛泽东胜利到达井冈山后，曾给开慧写过一封信，信是用地下工作的暗语写的，说他出门后，生意开始做得不好，后来慢慢转机，生意又好了起来。信中暗示了斗争的曲折，以及前途的光明。开慧看后，心里非常激动。当时毛泽东给开慧的信件，有的是用墨笔写的，有的是用明矾水写在纸上，要浸在水里才能显出字来。通过毛泽东的来信，开慧经常把前线的重要情况告诉大家。
