在卢循之乱结束以后，刘裕碰上了一个大问题，很大的问题——那些跟他一起举兵的老兄弟们曾经也是和刘裕平起平坐的北府军将，随着刘裕在第一项义熙北伐和卢循之乱中取得重大胜利，刘裕的威望也每日俱增，义熙七年又领中书监、太尉，成为了东晋的实权人物，那些老兄弟们并不愿意看到刘裕凌驾于自己之上，于是开始阴谋反对刘裕。
更加不利的是，在义熙八年，一件对于刘裕而言极其糟糕的事情发生了——他最有才能的弟弟，在桓玄之乱、卢循之乱中战功卓著的时任建威将军、散骑常侍、使持节、都督江州之武昌、荆州之江夏随郡义阳绥安、豫州之西阳汝南颍川新蔡九郡诸军事、南蛮校尉、荆州刺史、华容县公刘道规因病解任荆州刺史及都督，并于义熙八年闰六月在建康与世长辞，年仅四十三岁，卒赠侍中、司徒、南郡公，追加班剑二十人，谥号烈武。由于刘道规无子，由刘裕二弟刘道怜之子刘义庆出继刘道规，袭南郡公爵。
在刘道规去世以后，刘毅接管了刘道规在世时管辖的荆州。这刘毅与刘裕之间的争斗由来已久。我在第三章里写过，在义熙四年刘裕入辅的时候，刘毅便竭力阻拦刘裕兼任录尚书事、扬州刺史，希望能够维持自己与刘裕之间的相对平衡。
虽然说随着义熙四年刘裕在刘穆之的建议下强行进京入辅，打破了刘裕和刘毅之间的平衡，但是刘毅当然不会真的甘心屈居于刘裕之下。
而且，义熙五年，刘裕发动第一次义熙北伐，一举灭亡割据青徐的鲜卑族南燕政权，立下不世之功，其威望越来越高，又被授予太尉、中书监，权力继续急遽膨胀；与此同时，刘毅可能是为了积累功勋，强行带病率领大军出征卢循，惨败于桑落洲，折兵八成，大大有损于威望。威望和地位的此消彼长之下，起兵之初二刘的盟友关系已经是完全不可能维系下去了，要么刘毅安安心心辅佐刘裕，再往后成为新王朝的开国功臣，要么就相互斗争，乃至于兵戎相见，大打出手。
刘毅当然不是那种选择前者的人，想让他安安心心辅佐刘裕大概也太难为他了。于是乎，刘毅在这两条路中果断选择了后者。
当然，斗争不一定意味着一定要打仗，刘毅起初也并不一定想和刘裕开战。刘毅起初想进行一种和谐的斗争——拉帮结派、党同伐异。
刘裕确实是猛，但是，他也有一个小问题——跟门阀士族不对付。这个我也在第三章里提到过，刘裕的幕府中门阀士族总体不多，基本上可考者只有琅琊王氏之王弘、颍川庾氏之庾悦以及在孟昶死后进入刘裕幕府之陈郡谢氏的谢晦。
而相当于刘裕而言，刘毅与士族的关系似乎要融洽那么一些，依附于刘毅的士族也相当多。
在拉拢士族对抗刘裕的同时，刘毅也开始打压那些亲善于刘裕的大臣以及刘裕的幕僚。比如我前面提到的颍川庾悦，在他解任建威将军后，刘毅把他建威将军府的僚属统统纳入自己府中，又派兵严守庾悦任职的寻阳，还屡次羞辱庾悦，愣是把他给活活气死了，年仅三十八岁。
对于当初阻碍自己削弱刘裕权力的刘裕谋主刘穆之，刘毅也是不遗余力地竭力打压，屡次向刘裕进言，说刘穆之权力太大，希望刘裕削弱他的权力。
要削刘裕谋主的权力，竟然去跟刘裕说，想想都知道一点用都没有。刘裕睬都不睬他，不过看在刘毅的面子上，还是更加重用刘穆之了。
我自己幕府里敌人最希望干掉的人，很可能就是对敌人威胁最大的人。刘裕好歹也是一代枭雄，要是这个都想不到，刘裕大概可以回家种地去了，或者干起赌博的老本行也不是不行。
咳咳，扯远了，我们再把问题扯回刘毅出镇荆州以后。
刘毅在出镇荆州以后，加快了自己和刘裕对抗的步伐。他在荆州拥兵自重，大力扶植党羽，又以病重为由把从弟刘藩调到荆州作为副手。刘裕当然不可能是傻子，刘毅这套操作下来，刘裕也洞察了刘毅打算和他对抗的用意。
刘裕先发制人，在义熙八年九月，刘裕看准机会，立刻处死了刘毅的党羽谢混以及临时来到建康的刘藩。
紧接着，刘裕根本不给刘毅一点反应的机会，立刻命令隐瞒刘藩死讯，派出将军蒯恩、王镇恶率军假装是返回的刘藩，前往江陵，自己率领大军跟进。
这王镇恶乃是名臣之后，他的祖父就是赫赫有名的前秦宣昭帝苻坚之宰相，辅佐苻坚吞燕灭凉，一统北方的五胡十六国著名军事家、政治家、改革家，秦丞相清河武侯王猛。但是他十岁的时候，一代雄主苻坚惨败于淝水。没过几年，前秦帝国在内忧外患之中轰然倒塌，年少的王镇恶也因此流离在崤渑之间，并辗转来到东晋，当了个小县令，后来凭借才能得到了刘裕的赏识。
这时候，刘毅根本不知道弟弟已经挂了，还以为真的是刘藩回来了，于是根本不设防。等到刘毅发现来的人好像不是刘藩的时候，王镇恶的先头部队距离江陵城已经只剩下五六里路了。
刘毅这才发现自己上当了，连忙下令关闭江陵城门，打算坚守城池。但是，王镇恶没有给他这个机会，他率领部队在刘毅关闭城门之前便直接冲了进去，大军也得以进入江陵城，刘毅退守城内牙城。
晚上，刘毅想要在夜色的掩护下突围，被王镇恶的部队拦了正着，然后刘毅又转向突围，又被蒯恩率部暴打。最后，刘毅虽然逃出了江陵城，但是士兵疲倦，无法继续突围，刘毅遂自缢而死。
而就在刘裕把刘毅给弄死了的时候，留守京师的诸葛长民找到了刘穆之，问刘穆之刘裕到底信不信任自己。刘穆之当然听得出，诸葛长民这家伙看到刘毅被刘裕讨伐，害怕自己哪天也被刘裕扔去见刘毅了，于是宽慰了诸葛长民，表示刘裕对他绝对信任。
问题就在于，诸葛长民觉得刘裕信不信任自己也不是靠刘穆之一张嘴说的，是靠诸葛长民自己感觉的。然而，诸葛长民觉得再这么下去，刘裕早晚办了自己。更何况，诸葛长民还有一个想要搞事情的弟弟诸葛黎民天天劝诸葛长民造反。
就算到了这份上，诸葛长民还是在犹豫要不要真的造反。但是，诸葛长民又是跟刘穆之问了这种话，又有个天天劝他造反的弟弟。刘裕就算本来不想办了他现在都要再好好考量考量了。
严格地讲，对于刘裕来说，这种事情没什么好考量的。反正有谁有二心，干就完了。
刘裕回到建康，迅速潜入自己府中，派遣心腹埋伏在府中。然后，刘裕假情假意地把诸葛长民叫进来唠嗑。诸葛长民以为刘裕很信任自己，不设防地走了进去，结果立马就被刘裕送去见了刘毅。
原来，这诸葛长民趁着刘裕不在，贪赃枉法、鱼肉百姓的事情可没少干，他这一死，天下百姓为之欢呼雀跃。但是，刘裕对于曾经盟友的讨伐仍然没有结束，而下一个败在刘裕手里的，是接任刘毅担任荆州刺史的司马休之。
这司马休之的身份可不是刘裕、刘毅、何无忌、诸葛长民那些出身低级士族的军人能比的。听他这个姓就知道他是晋皇室出身，为晋王朝奠基者晋宣帝司马懿的弟弟司马进的后裔，谯敬王司马恬之子，年轻的时候就担任清显之职，之后参与平定王恭之乱、庾楷之乱，授龙骧将军、襄城太守，后来遭到桓玄讨伐投奔南燕，刘裕举兵倒桓之后归国。
严格来讲，司马休之原先并不一定真的想要推翻刘裕，毕竟能够好好过日子，谁想干造反那把脑袋别在裤腰带上的营生？
问题是，现在的关键已经不在于司马休之想不想造反，而在于刘裕觉得司马休之可不可能造反。此时的刘裕，绝对已经是在为篡晋立国做准备了。那么从刘裕那边看，司马休之是东晋宗室重臣，又手握长江中游，绝对是个祸患。
于是，刘裕以司马休之在京师的儿子司马文思犯罪为由，把他交给父亲，暗示司马休之处死儿子。
司马休之当然下不去这个手，于是上表谢罪，并将儿子贬为庶民。抓到把柄的刘裕在义熙十一年（415年）年初大举讨伐司马休之。司马休之一边上疏陈述刘裕之罪，一边与鲁宗之联合军队，抵御刘裕。
这回，刘裕没法那么顺风顺水下去了。战斗一开始，司马休之的军队就斩杀了刘裕重要将领徐逵之。这徐逵之可不是一般将领那么简单，他是刘裕的女婿，娶刘裕长女刘兴弟为妻。听闻女婿死讯，刘裕怒不可遏，立马要求胡藩立刻实行登陆，然后不顾自己已经是五十好几的人了，坚持要像十年前一样亲自抄着大刀带队砍人，把众人吓了一跳。
这时候，刘裕的幕僚谢晦抱住他，不让他冲到前线，刘裕拔出大宝剑就对谢晦喊：“信不信我劈了你？”
谁知道这谢晦一点不慌，直接呛回去说：“天下可以没有我，不能没有你，我死了有什么关系？”
两边把话说到这样，气氛就很尴尬了，幸亏胡藩这时候正好派人回报，说自己已经成功登陆，司马休之已经撤回江陵。
于是乎，刘裕亲自督统大军发起猛攻，一鼓作气，拿下江陵，四月拿下襄阳，司马休之和鲁宗之被迫溜到后秦，投奔姚兴去了。
