第4章 眼用制剂
【本章要点】
初级药剂员理解滴眼剂的制备。掌握滴眼剂和眼膏剂的概念、质量要求。
中级药剂员理解滴眼剂的制备、举例。掌握滴眼剂和眼膏剂的概念、质量要求。
高级药剂员理解眼膏剂的制备方法、质量检查。掌握滴眼剂的附加剂、制备。重点掌握滴眼剂和眼膏剂的概念、质量要求。
药剂技师理解眼膏剂制备方法、举例、质量检查。掌握滴眼剂的附加剂、制备、举例。重点掌握滴眼剂和眼膏剂的概念、质量要求。
4.1滴眼剂
4.1.1滴眼剂的概念
滴眼剂是直接用于眼部的外用液体制剂，以水溶液为主，包括少数水混悬液。临床上还有洗眼剂，供眼部冲洗、清洁用。近年来，还发展了一些新型的眼用剂型，如眼用膜剂、接触眼镜等。工业生产只有滴眼剂，医院药房两者皆有配制。滴眼剂主要起眼部的杀菌、消炎、散瞳、缩瞳、麻醉等作用。
4.1.2滴眼剂的质量要求
（1）pHpH不当可引起刺激性，增加泪液的分泌，导致药物流失，甚至损伤角膜。正常眼可耐受的pH范围为5～9，pH为6～8时无不舒适感觉，小于5.0和大于11.4时有明显的不适感觉。在设计制备滴眼剂时，还要兼顾到药物的溶解度和稳定性问题。
（2）渗透压眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%～1.5%的氯化钠溶液。超过2%就有明显的不适。低渗溶液应该用合适的药物调成等渗。
（3）无菌眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌，包括手术后用药在内。这类眼用制剂应该在严格控制的无菌操作条件下制备，并经过可靠的灭菌操作。用于眼部外伤或眼部手术的滴眼剂不允许加入抑菌剂或缓冲剂，一经开启，不能放置再用，应按注射剂要求进行单剂量包装。一般用的滴眼剂（即用于无眼外伤的患者），要求无致病菌。按卫生部《药品卫生检查方法》的规定检查，不得有绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。这类滴眼剂是一种多剂量的剂型，由于多次使用，易于染菌，所以要加抑菌剂。滴眼剂的抑菌剂要作用迅速，要在1～2h内达到无菌。
（4）澄明度滴眼剂的澄明度要求不如注射剂严格，一般玻璃容器的滴眼剂按注射剂的澄明度检查方法检查，但有色玻璃或塑料容器的滴眼剂应在3 000～5 000lx下用眼检视，溶液应澄明，特别不得有玻璃屑。混悬液型滴眼剂的药物颗粒细度要求：含15m以下的颗粒不得少于90%，50m的颗粒不得超过10%。混悬液中不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。
（5）黏度滴眼剂的黏度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，有利于增强药物的作用，同时黏度增加有助于减少刺激性。
（6）稳定性滴眼剂要有一定的稳定性，以保证用药的安全有效。必要时可加入稳定剂。
4.1.3滴眼剂的附加剂
为了增加药物的稳定性，减少刺激性，更好的发挥滴眼剂的疗效，必要时可以加入附加剂。加入的附加剂应安全无害、不影响药物的疗效。常用的附加剂有：
（1）pH值调整剂为使滴眼剂的pH稳定在一定范围内，在配制滴眼剂时，常选用适宜的缓冲液作溶剂。常用的缓冲液有：
①磷酸盐缓冲液：以无水磷酸二氢钠8g配成1000ml溶液，无水磷酸氢二钠9.47g配成1000ml溶液。按不同比例配合得pH5.9～8.0的缓冲液（见表4-1），按等量配合的pH为6.8最常用，该缓冲液适用药物有阿托品、麻黄碱、后马托品、毛果芸香碱、东莨菪碱等。
②硼酸盐缓冲液：先配成1.24%的硼酸溶液及1%硼砂溶液，再按不同量配合可得pH 6.7～9.1的缓冲液（见表4-2）。硼酸盐缓冲液能使磺胺类药物的钠盐溶液稳定而不析出结晶。
③硼酸缓冲液：以1.9g硼酸溶于100ml蒸馏水中制成，pH为5。适用的药物有：盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、新福林、盐酸乙基吗啡、甲基硫酸新斯的明、水杨酸毒扁豆碱、肾上腺素、硫酸锌等。
（2）渗透压调整剂低渗溶液最好调至等渗。有时治疗也需要用高渗溶液，例如30%磺胺醋酰钠滴眼剂。渗透压的调整，可按照注射剂调整等渗的计算方法进行计算，用氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖或其他适宜物质调整。
（3）抑菌剂滴眼剂是多剂量制剂，在使用过程中无法始终保持无菌。因此选用适当的有效的抑菌剂是十分重要的。要求抑菌剂有效，作用迅速，对眼无刺激。按其化学组成可分下列几类：
①有机汞类：为常用的抑菌剂，如硝酸苯汞，其有效浓度为0.002%～0.005%，在pH为6～7.5时作用最强，与氯化钠、碘化物、溴化物等有配伍禁忌。另一常用的有机汞为硫柳汞，在弱酸性或弱碱性溶液中发挥效力较好，在酸性较强时稳定性较差。
②季铵盐类：常用的有苯扎氯铵、苯扎溴铵，系阳离子表面活性剂，抑菌力很强，也很稳定，苯扎氯铵的有效浓度为0.001%～0.002%。但这类抑菌剂配伍禁忌较多，不能与阴离子型药物、高浓度非离子型表面活性剂、水杨酸盐、硝酸盐、荧光素钠等配伍。
③醇类：常用的三氯叔丁醇，在弱酸中作用好，与碱有配伍禁忌，常用浓度0.35%～
0.5%。苯乙醇的配伍禁忌很少，但单独用效果不好，对其他类抑菌剂有良好的协同作用。常用浓度为0.5%。苯氧乙醇对绿脓杆菌有特殊的抑菌力，常用浓度为0.3%～0.6%。
④酯类：常用的为羟苯酯类，即尼泊金类，常用的有甲酯、乙酯与丙酯。乙酯单独使用其有效浓度为0.03%～0.06%，甲酯与丙酯混合用，其浓度分别为0.16%（甲酯）及0.02%（丙酯），在弱酸中作用强，但某些患者感觉有刺激性。
⑤酸类：常用的为山梨酸，微溶于水，常用浓度为0.15%～0.2%，对真菌有较好的抑菌力。适用于含有聚山梨酯的眼用溶液。
（4）增稠剂适当增加滴眼剂的黏度，可以降低滴眼剂的刺激性，延长药物在眼内停留时间且减少流失量，从而提高疗效。常用的增稠剂是甲基纤维素（MC）、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮（PVP）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）等。增稠剂不宜用于眼部手术后用的滴眼剂。
（5）其他其他附加剂还有稳定剂、增溶剂、助溶剂等。
4.1.5滴眼剂的制备
一、滴眼剂的容器与处理
滴眼瓶有玻璃瓶与塑料瓶两种。对氧敏感药物多用玻璃瓶。玻璃滴瓶用前须洗刷干净，装于耐酸尼龙丝网袋内浸泡于重铬酸钾浓硫酸清洁液中4～8h后捞出，先用常水冲洗除尽清洁液，再用滤过澄明的蒸馏水或去离子水冲洗。经干热灭菌或热压灭菌备用。橡胶帽、塞的洗涤方法与输液瓶的橡胶塞处理方法相同。
塑料瓶由吹塑制成，当时封口，不易污染。一般处理可按安瓿喷射洗涤法进行。应用真空灌装器将滤过灭菌蒸馏水灌入滴眼瓶内，然后用甩干机将瓶中水甩干，如此反复2～3次，最后在密闭容器内用环氧乙烷灭菌后备用。
二、生产工艺
根据药物性质及临床要求，滴眼剂一般有以下三种生产工艺：
（1）药物性质稳定者
配液过滤滤液灭菌
无菌分装质量检查印字包装
滴眼瓶灭菌
（2）主药不耐热的品种全部按照无菌操作法制备，所用溶媒、容器，应预先灭菌，并应添加适宜的抑菌剂。
（3）对用于眼部手术或眼外伤的制剂必须制成单剂量包装制剂，按注射剂生产工艺进行，保证完全无菌。洗眼剂用输液瓶包装，按输液生产工艺处理。
4.1.6滴眼剂举例
【例1】氯霉素滴眼剂
【处方】氯霉素0.25g
硫柳汞0.04g
硼酸1.9g
硼砂0.038g
灭菌蒸馏水加至100ml
【制法】取灭菌蒸馏水约90ml，加热至60℃，加硼砂、硼酸使其溶解。再加入氯霉素及硫柳汞搅拌溶解，用垂熔漏斗滤过，自滤器上添加适量溶媒至所需量分装。
【注解】本处方的pH在5.8～6.5，因氯霉素在中性和微酸性条件下较稳定。但在贮存过程中，特别在夏天，效价仍有所降低。故在大量生产时，还要适当提高投药量115%～120%，有效期可保证9个月。
【例2】磺胺醋酰钠滴眼剂
【处方】磺胺醋酰钠 300g
硫代硫酸钠1g
羟苯乙酯0.25g
灭菌蒸馏水加至1000ml
【制法】将羟苯乙酯溶于适量煮沸的灭菌蒸馏水中，另取硫代硫酸钠及磺胺醋酰钠溶于适量煮沸放冷的灭菌蒸馏水中，将二液合并，加水至足量，滤过、分装，于100℃流通蒸汽灭菌30min。
【注解】本处方的pH值为8.0～9.8。磺胺醋酰钠和硫代硫酸钠都能被水中溶解的CO2作用而析出沉淀，所以将水煮沸以驱除CO2。硫代硫酸钠是抗氧剂，能防止磺胺醋酰钠氧化变色，其变色反应受光线、金属的影响而加速，最好加0.01%依地酸钠及用棕色瓶包装。
4.2眼膏剂
4.2.1眼膏剂的概念
眼膏剂系指药物与适宜的基质制成供眼用的软膏剂。药物制成眼膏剂，在眼中保留时间长，增加药物与眼的接触时间，因此较一般滴眼剂的疗效持久，并能减轻眼睑对眼球的摩擦。由于眼膏剂所用的基质刺激性小、无水和化学惰性，适宜配制对水不稳定的药物，如某些抗生素药物常配成眼膏剂应用。
4.2.2眼膏剂的质量要求
（1）制备眼膏剂应在无菌的环境中进行，以避免微生物污染，特别如铜绿假单胞菌的污染。故所用的基质、药物与器具、容器等均应严格灭菌。
（2）眼膏剂应均匀、细腻、稠度适当，易涂布于眼部，对眼部应无刺激性。
（3）眼膏剂中所用的药物必须纯净而极细腻，不得有大于75 mm的药物颗粒。选用的基质应便于药物分散和吸收，必要时可酌加抑菌剂等附加剂。
（4）眼膏剂所用的包装容器应紧密，易于防止污染，方便使用，并不应与药物或基质发生理化作用。
（5）眼膏剂应置遮光、灭菌容器中密封贮存。
4.2.3眼膏剂的制备方法
一、眼膏剂常用的基质
眼膏剂所用的基质应纯净、细腻且对眼结膜，角膜均无刺激性，不得染菌，有利于药物的释放，在贮存期间能维持药效。常用的眼膏剂的基质为黄凡士林8份、液状石蜡、羊毛脂各1份的混合物，可根据气温适当增减液状石蜡的用量。基质应融化后滤过，并经150℃灭菌至少1h。
二、制备器材
常用制备眼膏的乳钵、软膏板及软膏刀等，用前必须用75%乙醇擦洗，或用水洗净后150℃干热灭菌1h。大生产所用的器械，如搅拌机、研磨机、填充器等，除预先洗净干燥外，用前必须以75%乙醇擦洗。包装材料如玻璃瓶、点眼棒、耐热塑料盖等可用干热灭菌。盛装眼膏的锡管可先用毛刷洗净，用75%乙醇或1%～2%苯酚溶液浸泡，应用时用蒸馏水冲洗后，置于不超过60℃烘箱中干燥（避免脱漆）；或洗净后用干热灭菌法灭菌（不宜用于涂漆锡管）。目前生产单位多用紫外光灯照射灭菌。
三、制备方法
（1）凡药物易溶于水且性质稳定的，可先用少量灭菌蒸馏水溶解，再加入适量灭菌基质或羊毛脂研和，吸尽水液，再分次逐渐加入其余基质，研匀即可。
（2）凡药物不易溶于水而能溶于基质时，可将无菌细粉药物溶于少量已熔化的灭菌基质中，再加剩余基质至全量。
（3）凡主药不溶于水或不宜用水溶解亦不溶于基质时，可用适宜的方法先将药物处理成一定要求的微粉，用少量灭菌液状石蜡研匀，再分次逐渐加入其余基质研匀，其最大颗粒不应超过75mm。
4.2.4处方举例
【例1】红霉素眼膏
【处方】红霉素50万单位
液状石蜡适量
眼膏基质适量
全量100g
【制法】取红霉素，置灭菌乳钵中研细，加少量灭菌液状石蜡，研成细腻的糊状，然后加少量灭菌眼膏基质研匀，再分次递加剩余的基质，研磨均匀，即得。
【作用与用途】本品抗菌作用与青霉素相似，主要用于对青霉素产生抗药性和过敏的病例以及抗青霉素的葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌感染所致的眼炎及沙眼等。
【用法】涂入眼睑内，一日3次。
【附注】
①红霉素在干燥状态时较稳定，在水溶液中易失效，故加入液状石蜡研成细腻的糊状后再混悬于眼膏基质中。
②红霉素遇热（约60℃）易分解，故所用的眼膏基质应冷却后加入。
4.2.5眼膏剂的质量检查
根据《中国药典》规定，眼膏剂应进行如下质量检查：
（1）金属性异物除另有规定外，取供试品10支，分别将全部内容物置直径为6cm底部平整、光滑、没有可见异物的平底培养皿中，加盖，在80～85℃保温2h，使眼膏摊布均匀，放冷至凝固后，反转培养皿，置适合的显微镜台上，用聚光灯以45°角的入射光向皿底照明，检视大于50mm、具有光泽的金属性异物数。10支中每支含金属性异物数超过8粒者不得多于1支，且其总数不得过50粒；如有超过，应复试20支；初、复试结果合并计算30支中每支内含金属性异物数超过8粒者不得多于3支，且其总数不得过150粒。
（2）颗粒细度取供试品，在显微镜下检视，不得有大于75mm的药物颗粒。
（3）微生物限度按照微生物限度检查法检查，应符合规定。
（4）装量按照最低装量检查法检查，应符合规定。
