第5章 液体制剂
【本章要点】
初级药剂员理解表面活性剂应用；制备混悬剂的条件、质量要求、稳定剂；乳剂的类型特点，乳化剂的基本要求和种类。理解液体制剂的分类、特点和质量要求，液体制剂的溶剂、常用溶剂应具备的条件和附加剂；按给药途径与应用方法分类的液体制剂的概念、特点、制备。重点掌握各种类型液体制剂的概念、制备方法、举例；合剂的概念、分类、调配合剂的操作要点和注意事项。
中级药剂员理解表面活性剂的种类、应用；糖浆剂在生产与贮藏期间的规定；制备混悬剂的条件、质量要求、稳定剂；乳剂的类型、特点，乳化剂的基本要求和种类。理解液体制剂的分类、特点和质量要求，液体制剂的溶剂、常用溶剂应具备的条件和附加剂，按给药途径与应用方法分类的液体制剂的概念、特点、制备；滴鼻剂的要求。重点掌握各种类型液体制剂的概念、制备方法、举例；合剂的概念、分类、调配合剂的操作要点和注意事项。
高级药剂员理解表面活性剂的种类、基本特性、应用；糖浆剂在生产与贮藏期间的规定；乳浊液的几种不稳定现象。掌握液体制剂的分类、特点和质量要求，液体制剂的溶剂、常用溶剂应具备的条件和附加剂；制备混悬剂的条件、质量要求、稳定剂；乳剂的类型、组成、特点，乳化剂的基本要求和种类；按给药途径与应用方法分类的液体制剂的概念、特点、制备。重点掌握各种类型液体制剂的概念、制备方法、举例；合剂的概念、分类、调配合剂的操作要点和注意事项；滴鼻剂的要求。
药剂技师理解表面活性剂的种类、基本特性、应用；糖浆剂在生产与贮藏期间的规定；掌握液体制剂的分类、特点和质量要求，液体制剂的溶剂、常用溶剂应具备的条件和附加剂；制备混悬剂的条件、质量要求、稳定剂；乳剂的类型、组成、特点，乳化剂的基本要求和种类；乳浊液的几种不稳定现象。重点掌握各种类型液体制剂的概念、制备方法、举例；合剂的概念、分类、调配合剂的操作要点和注意事项；按给药途径与应用方法分类的液体制剂的概念、特点、制备；滴鼻剂的要求。
5.1表面活性剂
5.1.1表面活性剂的定义
汞珠或荷叶上的水珠是球形的，这个现象说明如果没有外力的影响，或影响不大，液体是趋向成为球状的。使表面自动地收缩至最小面积的力即是表面张力。能显着降低液体表面张力的物质叫表面活性剂。这种能降低液体表面张力的性质叫表面活性。
表面活性剂分子中一般同时含有亲油基团和亲水基团，是两亲物质。亲油基团一般为8个碳原子以上的烃链，亲水基团是羧酸、磺酸、氨基、胺基及它们的盐或羟基、酰胺基等。
5.1.2表面活性剂的种类
根据表面活性剂在水中能否解离及解离的离子，将其分为离子型和非离子型两种，离子型表面活性剂又可进一步分为阴离子型、阳离子型和两性离子型表面活性剂。
一、阴离子型表面活性剂
阴离子型表面活性剂起表面活性作用的是阴离子部分，带有负电荷，如肥皂、长碳链的硫酸盐等，是目前广泛应用的一类表面活性剂。
（1）肥皂类是高级脂肪酸的盐，以硬脂酸、油酸、月桂酸等较为常见。这类表面活性剂均具有较好的乳化能力和分散油的能力。根据阳离子的不同，又可分为以下三类：
①碱金属皂，为可溶性皂。
②碱土金属皂，为不溶性皂，以上两类均用于外用制剂。
③有机胺皂，有机胺主要为三乙醇胺。硬脂酸三乙醇胺常用作软膏剂的乳化剂。
（2）硫酸化物是硫酸化脂肪油和高级脂肪醇硫酸酯类。硫酸化油常用硫酸化蓖麻油，通称为土耳其红油，可作为去污剂和润湿剂用，也可用于挥发油或水不溶性的杀菌剂的增溶。高级脂肪醇硫酸酯常见有月桂醇硫酸钠（又称十二烷基硫酸钠）、鲸蜡醇（十六醇）硫酸钠、硬脂醇（十八醇）硫酸钠等。他们的乳化性很强，较肥皂类稳定，主要用作外用软膏的乳化剂。
（3）磺酸化物十二烷基苯磺酸钠等均为目前广泛应用的表面活性剂。它们有较好的保护胶体的性质，黏度低，去污力、起泡性及油脂分散能力都很强，为优良的洗涤剂。
二、阳离子型表面活性剂
阳离子型表面活性剂起表面活性作用的是阳离子部分，故又称阳性皂。除具有较强的表面活性外，还具有杀菌作用，主要用于杀菌和防腐。因其毒性较大，只能外用，临床主要用于皮肤、黏膜、手术器材的消毒。常用的有苯扎氯铵（洁尔灭）、苯扎溴铵（新洁尔灭）、度米芬等。
三、两性离子型表面活性剂
两性离子型表面活性剂分子中同时具有正、负电荷基团，随着介质pH的不同，可表现为阳离子型或阴离子型表面活性剂的性质，该类表面活性剂既有天然的，又有人工合成的。
卵磷脂就是天然的两性离子型表面活性剂，主要来源于大豆和蛋黄，称为豆磷脂和卵磷脂，卵磷脂为透明或半透明的黄色油脂状物质，对热敏感，在酸、碱及酶的作用下易水解。但对油脂的乳化作用很强，可制得乳滴很细、稳定的乳剂，故可用作注射用乳剂的乳化剂。
四、非离子型表面活性剂
非离子型表面活性剂在水中不解离，这类表面活性剂毒性低，不解离，不受溶液pH的影响，能与大多数药物配伍，广泛用于外用、内服制剂及注射剂。
（1）脱水山梨醇脂肪酸酯类又称脂肪酸山梨坦，商品名为司盘（Sparns）类。因所结合的脂肪酸的种类和数量不同而有不同的品种：司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85。
司盘类可为黏稠状、白色至黄色的油状液体或蜡状固体，不溶于水，易溶于乙醇，在酸、碱或酶的作用下易水解，其HLB值为1.8～3.8。它们亲油性较强，故一般作为水/油（W/O）型乳化剂，或油/水（O/W）型乳化剂的辅助乳化剂，多用于搽剂、软膏剂，还可用于注射用乳剂的辅助乳化剂。
（2）聚山梨酯是在司盘类的剩余-OH基上结合聚氧乙烯基而制得的醚类化合物，俗称吐温（Tweens）类。因脂肪酸种类和数量不同也相应有：吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85等。本类表面活性剂是黏稠的黄色液体，对热稳定，在酸、碱或酶的作用下可水解，易溶于水、乙醇及多种有机溶剂，不溶于油。由于分子中增加了亲水性的聚氧乙烯基，大大增大了亲水性，HLB值为9～16，可用作油/水（O/W）型乳化剂和增溶剂、分散剂、润湿剂。
（3）聚氧乙烯脂肪酸酯类是由聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯类。商品有卖泽（Myrij）类。其水溶性和乳化能力很强，为O/W型乳化剂，常用的有聚氧乙烯40硬脂酸酯等。
（4）聚氧乙烯脂肪醇醚类是由聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚类。商品名为苄泽（Brij），可用作O/W型乳化剂。
（5）聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物又称泊洛沙姆（Poloxamer），商品名为普朗尼克（Pluronic），这一类表面活性剂对皮肤和黏膜几乎无刺激性和过敏性，毒性比其他非离子型表面活性剂小，可用作静脉乳的乳化剂，所制得的乳剂可耐受热压灭菌和低温冷冻。
（6）其他单硬脂酸甘油酯，为油状或蜡状物质，HLB值为3～4，为弱W/O型乳化剂，蔗糖脂肪酸酯，为白色至黄色粉末，随脂肪酯含量增加，可呈蜡状、膏状或油状，HLB值5～13，常用作O/W型乳化剂、分散剂。
5.1.3表面活性剂的基本特性
一、物理化学性质
（1）表面活性表面活性剂在较低浓度时，几乎完全吸附在溶液表面形成单分子层，降低溶液的表面张力。
（2）胶团表面活性剂在水溶液中的浓度达到一定程度后，在表面的正吸附达饱和，此时溶液的表面张力达到最低值，表面活性剂分子开始转入溶液中，由于表面活性剂的疏水部分与水分子间的排斥力远大于吸引力，而疏水部分之间亲和力较大，许多表面活性剂分子的疏水基相互吸引、缔合在一起，形成疏水基向内、亲水基向外的缔合体，称为胶团或胶束。表面活性剂开始形成胶团时的浓度即为临界胶团浓度（CMC）。达到临界胶团浓度时，溶液的一些理化性质发生突变，如表面张力降低、增溶作用增强、起泡性能及去污力增大，出现了丁达尔（Tyndall）效应，还有渗透压、黏度等都以此浓度为转折点而发生突变。此时分散系统由真溶液转变成胶体溶液。
（3）亲水亲油平衡值（HLB值）表面活性剂亲水亲油性的强弱，以亲水亲油平衡值（HLB）来表示，简称HLB值。HLB值越高，表示表面活性剂的亲水性越强；HLB值越低，亲油性越强。不同HLB值的表面活性剂适合于不同的用途，如增溶剂的HLB值最适范围为15～18以上；去污剂的HLB值为13～16；O/W型乳化剂的HLB值为8～16；W/O型乳化剂的HLB值为3～8；润湿剂与铺展剂为7～9；大部分消泡剂的HLB值为0.8～3等。
一些常用表面活性剂的HLB值见表5-1。
非离子型表面活性剂的HLB值具有加和性，两种表面活性剂混合后的HLB值可用下式计算：
式中，HLBA和HLBB分别表示A、B两种表面活性剂的HLB值，WA和WB分别为两者的用量，HLBAB为两者混合后HLB值。
【例1】用40%司盘60（HLB=4.7）和60%吐温60（HLB=14.9）组成的混合表面活性剂HLB值是多少？
解：HLBAB=（4.7×40%+14.9×60%）=10.82
【例2】若用吐温40（HLB值15.6）和司盘80（HLB值4.3）配制HLB值为9.2的混合乳化剂100g，问两者各需多少克？
解：
则WA=43.4g，WB=100－43.4=56.6g。
二、表面活性剂的配伍
表面活性剂之间、表面活性剂与药物或其他物质之间可能发生相互作用，配伍时应注意。
阴离子型表面活性剂与阳离子型表面活性剂带有相反电荷，配伍合用时会发生反应而形成沉淀。与许多带电荷的药物如生物碱、局部麻醉剂、拟交感神经药、拟胆碱药、安定剂及抗抑郁药等可发生反应，会影响药物的效价或生物利用度。
阳离子型表面活性剂能与带负电荷的物质如阿拉伯胶、果胶酸、海藻酸、羧甲基纤维素钠合用会形成复凝聚物而沉淀。季铵盐类阳离子型表面活性剂与带负电荷的皂土、白陶土、滑石粉等可结合生成不溶性复合物。
非离子型表面活性剂与离子型表面活性剂混合后可形成混合胶团，CMC降低，表面活性增强，有协同作用。
5.1.4表面活性剂的应用
表面活性剂在药剂中有着广泛的应用，常用于难溶性药物的增溶，油的乳化，混悬液的助润湿、助悬，增加药物的稳定性，促进药物的吸收，增强药物的作用及改善制剂的工艺等，是制剂中常用的附加剂，阳离子型表面活性剂还用于消毒、防腐、杀菌等。
（1）增溶增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，使其在溶剂中（主要指水）的溶解度增大，并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂。甲酚皂溶液即为增溶后的溶液，甲酚在水中的溶解度仅为2%左右，达不到消毒杀菌所需的浓度，用钠肥皂增溶后，浓度可达到50%。将增溶剂与被增溶药物先行混合要比增溶剂先与水混合效果好。
（2）乳化两种或两种以上不相混溶或部分混溶液体组成的体系，由于第三种成分的存在，使其中一种液体得以细小液滴分散在另一液体中，这一过程称乳化。具有乳化作用的物质，称为乳化剂。表面活性剂的HLB值可决定乳浊液的类型。通常选用HLB值为3.5～6的表面活性剂作为水／油型乳化剂；选用HLB值8～18的表面活性剂作为油／水型乳化剂。
（3）润湿促进液体在固体表面铺展或渗透的作用叫润湿作用，能起润湿作用的表面活性剂叫润湿剂。润湿剂最适HLB值通常为7～9，并应有适宜的溶解度，方可起润湿作用。
（4）起泡与消泡泡沫是气体分散在液体中的分散体系。一些含表面活性剂的溶液，如中草药的乙醇或水浸出液，含有皂甙、蛋白质、树胶及其他高分子物质的溶液。当剧烈搅拌或蒸发浓缩时，可产生稳定的泡沫，给操作带来困难。这是由于表面活性剂的存在，降低了液体的表面张力，而使泡沫稳定。这些表面活性剂为“起泡剂”的作用，它们通常具有较强的亲水性和较高的HLB值。为了破坏泡沫，可加入少量的戊醇、辛醇、醚类、硅酮或一些HLB值为1～3的表面活性剂。这些物质亲水性小，表面活性大，与泡沫液层的起泡剂争夺液膜面且可吸附在泡沫表面上，取代原来的起泡剂，而其本身碳链短不能形成坚固的液膜，从而使泡沫破坏，这些用来消除泡沫的物质通常称为消泡剂或防泡剂。
（5）去污去污剂又称洗涤剂，是用于除去污垢的表面活性剂。常用的去污剂有油酸钠或其他脂肪酸的钠肥皂、钾肥皂，十二烷基硫酸钠及其他烷基磺酸钠等。去污剂的最适HLB值为13～16。去污能力以非离子型表面活性剂最强，其次是阴离子型表面活性剂。
