1921年，中国共产党成立后，开始领导各族人民进行彻底的反帝反封建的革命斗争，中国革命翻开了崭新的一页。土家族人民和全国各族人民一样追随共产党，加入党组织，为中国各族人民的解放事业英勇献身。
1926年，中共湖南省委在常德设立“湘西特委”，在工农民众、学生中宣传革命，建立组织。在特委的领导下，湘西土家族地区的农民运动蓬勃兴起。据统计，泸溪县当时就有3个区17个乡建立了农民协会，入会会员1306人。5个月后，农民协会的会员人数猛增至万人以上。参加农民协会的不仅有贫苦农民，还有手工业者和小学教师。他们打击土豪劣绅、不法地主、贪官污吏，支援北伐。在长沙、常德读书的共产党员谷及锋、彭玉珊等同志返回家乡桑植县，发动农民，组织农民协会，打击封建势力，处死了大恶霸朱愚农，农民们大长志气，拍手称快。其他地主豪绅闻风丧胆，纷纷逃匿。
1927年，蒋介石发动“四一二”反革命政变，大批屠杀共产党员，镇压革命群众，实行白色恐怖。土家族地区正在兴起的农民运动，也遭到国民党的血腥镇压。但是，身经百战的土家族儿女没有迫于国民党的淫威而屈服。他们在共产党的领导下，改变斗争策略，从公开转入地下斗争，同时抓住一切机会打击敌人。同年底，咸丰县的黄兴武、黄子全，来凤县的杨维藩、刘乐生，恩施县的郑连交，建始县的聂冬青、张学秉等共产党员在咸丰县成立了“中共恩鹤临时特委”，杨维藩任书记，继续领导当地的农民斗争。原来群众基础较好的桑植、大庸、五峰等县的农民武装依然坚持战斗。贺龙的姐姐贺英、妹妹贺满姑、妹夫向生辉等领导的几支农民队伍，在桑植、鹤峰边界顽强斗争。贺满姑在桑、鹤一带建立了以土家族成员为骨干的农民协会，继续打击土豪劣绅。这些分散的农民武装相互配合，在斗争中不断壮大，为日后湘鄂西革命根据地的建立积蓄了力量。
1927年8月，周恩来、朱德、贺龙、叶挺等同志领导了南昌起义，打响了武装反抗国民党统治的第一枪，中国共产党从此有了自己的武装力量。在贺龙同志领导的部队中，有许多英勇善战的土家族将士。
南昌起义后，党中央根据湘鄂西农民运动的良好基础和地处四省边陲的有利地势，决定派贺龙、周逸群、卢冬生、贺锦斋等回到贺龙的家乡——土家族聚居的桑植县开展武装斗争，开辟革命根据地。贺龙的到来，使当地土家族人民欣喜万分，一度沉寂的桑植县的革命运动又重新活跃起来。贺龙同志的亲属把各自掌握的农民武装交给贺龙指挥，许多土家族儿女也英勇参加革命队伍。不久，由贺龙任军长的工农革命军成立。工农军成立后，一举攻克桑植县，建立了革命政权和中共桑植县委。同年4月，国民党趁工农革命军立足未稳，派军突然向桑植发动进攻。我军战斗失利，桑植县失陷。周逸群转战至荆江两岸，贺龙退至鹤峰县红土坪一带收集失散部队。7月，贺龙再次攻占桑植县洪家关，建立湘西前敌委员会，贺龙任书记。同时，整编部队，正式成立中国工农革命军第四军。
同年8月，国民党派大批军队“围剿”桑、鹤边境，革命队伍处境极为艰难。在敌强我弱的形势下，贺龙决定在反革命力量较弱的恩施、咸丰、利川一带发展革命武装，建立根据地。在收编革命队伍的过程中，邬阳关的土家族陈连振父子领导的“神兵”在共产党员徐锡如的说服下，加入工农革命军，成为一支英勇善战的红色“神兵”。1929年1月，贺龙率领部队从邬阳关出发，以迅雷不及掩耳之势攻下鹤峰县城，并击退了鹤峰县团的进攻。占领鹤峰后，贺龙根据党的决议，一面改编红军，在连队设立政治机关，一面开展土地革命，建立革命根据地。同年5月，解放桑植县城，建立苏维埃政权。并深入农村，打击地主，建立乡镇基层政权，鹤峰、桑植两县连成一片，根据地的建设初具规模。
湘鄂边革命形势的发展，使国民党反动派极为恐慌，蒋介石急令湖南省主席何键组织“剿共”指挥部反扑。革命政权越战越勇，1929年，与国民党十九师向子云旅的赤溪河一战，歼敌2000多人，缴获枪支千余只，这是红四军取得的第一次重大胜利，此后红军向大庸、永顺一带发展，在永顺县建立了工农民主政权。
国民党反动派不甘心失败，再次大规模向湘鄂西进攻。鉴于敌强我弱，红四军放弃桑植县城，向西北方向转移。在鹤峰县红岩坪稍加休整后，红四军出邬阳关，先后攻克五峰、长阳县城，建立各级革命政权。接着，在土家、汉、苗等族人民的大力支援和紧密配合下，经过两年多的艰苦斗争，逐步建立了以鹤峰为中心，包括五峰、长阳、桑植和恩施、巴东、建始部分地区在内的湘鄂边根据地。
正当湘鄂西革命根据地不断扩大时，在党内“左”倾路线的统治下，中央要求工农革命军离开根据地，配合进攻长沙，使红军遭受重大损失。湘鄂西革命根据地也遭受到严重挫折。在国民党的“围剿”下，到1932年，湘鄂边根据地相继丧失，桑植、鹤峰县城被敌占领。根据地的政权和人民处境极为艰难。12月，贺龙、关向应等率领的红三军从洪湖突围后，转战7000里，长途奔波，频繁战斗，与贺英的游击队会师，相继收复鹤峰、桑植县城。但是在中央分局领导夏曦的错误指导下，旋即被迫撤离桑、鹤。红三军主力决定在宣恩、咸丰、利川等县开辟新苏区。在这一带惨遭国民党军队和地主豪绅迫害的土家族人民踊跃参军，配合红军保卫根据地，使红军力量再次壮大。
1933年年底在宣恩县大村召开的中央分局会议，决定放弃湘鄂边苏区，向川黔边界发展。次年5月，红军主力先后攻下利川、酉阳、秀山，经长途跋涉，进入贵州，在川东南、黔东北开辟新的根据地。酉阳、秀山等县的土家、苗、汉等族人民积极参加各级工农民主政权，成立游击队、赤卫队，建立了纵横百余里的黔东根据地。8月，为粉碎国民党对中央苏区的第五次“围剿”，配合红军战略转移，任弼时等同志率领的红六军团在贵州印江县与红三军会师，两军组成二、六军团总指挥部，贺龙为总指挥，任弼时任政委，决定向湘西挺进。在湘西各族人民的支援下，红军取得了十万坪大捷，粉碎了敌人5万兵力的“围剿”，先后占领大庸、桑植县城和龙山部分地区。1934年在大庸县成立了中共湘鄂川黔省委和革命委员会，由任弼时任书记，贺龙任司令员兼革命委员会主席，后迁至永顺县土家族聚居区的塔卧，形成以龙山、永顺、桑植、大庸为基础，包括慈利、鹤峰、来凤、宣恩等县部分地区的湘鄂川黔革命根据地。
在县、区、乡政权建设中，大批土家族干部担任领导职务，为革命作出很大贡献。
在各级民主政府领导下，广大土家族干部和农民积极投入轰轰烈烈的土地革命运动。他们打土豪，分田地，没收地主财物分给无地少地的农民。经过两个月的激烈斗争，摧毁了地主阶级的统治，广大的贫苦农民从封建剥削和压迫下解放出来，成为土地的主人。土地改革的实行，使革命根据地不断巩固，红军队伍迅速扩大。据统计，参加红军的土家、苗、汉等族人民达到4000多人。他们跟地方游击队配合，粉碎了国民党在1935年对革命根据地的“围剿”，取得了连战皆捷的胜利。不仅保卫了湘鄂川黔革命根据地，而且牵制敌人大量兵力，配合了红军的战略转移。土家族人民在创立和巩固湘鄂西和湘鄂川黔革命根据地的斗争过程中，作出了重大的牺牲，充分反映出土家族人民英勇献身的革命英雄主义精神。
1937年7月，卢沟桥事变爆发，日本发动了全面侵华战争。在民族危机的紧要关头，中国共产党倡议建立抗日民族统一战线。在共产党的领导下，湘鄂川黔边广大土家族人民以国家生死存亡为己任，积极投入抗日战争的行列，并坚持反对国民党反动统治的斗争。
抗日战争爆发后，中共鄂西特委和川东南工委先后派党员到土家族地区，宣传党的抗日主张，组织和动员群众开展抗日救亡运动。许多土家族农民和知识分子不顾个人安危，加入党组织，积极从事抗日救亡运动。各种群众组织和社会团体，在土家族地区纷纷建立起来，通过讲演、街头剧、推销进步报刊等形式，宣传党的抗日方针，揭露国民党顽固派的对日妥协投降的阴谋及其反共反人民的活动。
日军占领武汉、长沙等地，接连对巴东、来凤、恩施等地疯狂轰炸，使土家族地区的人民遭受惨重损失。日军的暴行更是激起了土家人民的抗日热忱。土家族青年纷纷参军，开赴抗日前线。老弱妇女组织生产队抢种抢收，运送军米，甚至连小学生也加入运米队伍。当日本侵略者占领长阳县城和都镇湾等地时，受到土家、汉族人民的猛烈还击。
正当抗日救亡运动在土家族地区蓬勃发展的时候，1940年，国民党又掀起了第二次“反共”高潮，革命组织遭严重破坏。土家族人民在坚持抗日的同时，又不断自发地掀起反抗国民党横征暴敛的斗争。1943年，永顺、大庸、桑植、龙山等县爆发了由土家族彭春荣领导的大规模的反对贪官污吏和苛捐杂税的群众斗争。他们提出“抗粮、抗征、抗日”的主张，严明纪律，一度攻打永顺县城。国民党纠集3个师的兵力，与各县保安团队联合进行镇压。彭部受损巨大，被迫接受改编。1945年，永顺、龙山、桑植三县的土家、苗、汉族贫苦农民组成约一万人的“神兵大刀队”，以“抗粮、抗兵、抗税”的口号起义，反对国民党的统治。彭春荣闻讯从国民党军队中逃出，重新收集部众，起兵反抗，与“神兵大刀队”相互呼应。面对声势浩大的群众反抗斗争，国民党软硬兼施，一面以连坐控制群众，一面以欺骗手段分化彭部。1946年，彭春荣率部转移时遭突袭，不幸牺牲。
抗日战争胜利结束后，国民党撕毁《双十协定》，发动内战，把全国各族人民再次推入战争的灾难深渊。面对蒋介石集团的阴谋，中共中央指挥全国各地党组织，在国统区内，有步骤地发动农民，开展游击斗争。1947年2月，由中原军区第四分区主力军团组成的游击队在张才千、李人林的带领下，从宜昌过江，在长阳、巴东、建始、鹤峰等地开展游击斗争，得到当地土家族人民的热情支持，消灭了国民党部分军队和地方反动武装。三大战役后，国民党的主力被歼。胜利消息传来，土家族人民更是欢欣鼓舞。此后，人民解放军更是势如破竹，占领南京、上海、杭州、武汉等地后，开始向大西南进军。1949年11月，人民解放军第四十七军以摧枯拉朽之势，所向披靡，锐不可当，迅速挺进湘鄂川边地区，推翻了国民党的反动统治。湘鄂川黔边区广大土家族地区终获解放，从此在共产党的领导下，开始书写新的历史。
