李夫人去世后，她的另一位兄长李广利及其儿女亲家刘屈企图扳倒太子刘据，立李夫人所生的昌邑王刘为太子。但他们还没来得及有什么举动，征和元年（前92）十一月，长安便发生了“巫蛊之祸”。
所谓巫蛊，指用巫术诅咒，或者将木偶人埋在地下，以达到加祸于人的目的。武帝晚年多病，怀疑是被左右的人巫蛊所致，遂发兵大肆搜索长安城。丞相公孙贺为赎其子公孙敬声之罪，逮捕了阳陵大侠朱安世。朱安世反告公孙敬声与阳石公主（武帝与卫子夫之女，太子刘据的亲姐姐）私通，并说他们派巫士在驰道埋木偶人以诅咒武帝。武帝信以为真，将公孙贺父子下狱。次年（前91）正月，公孙贺父子死在狱中。闰四月，诸邑公主、阳石公主以及卫皇后的侄子长平侯卫伉也被处死。
然而这件事情还没有完。当时传说有女巫往来宫中，教宫中美人躲避灾难的办法——在每间屋里都埋上木头人，进行祭祀。武帝得知后大怒，杀后宫及大臣数百人，并令绣衣直指江充审理此案。江充是有名的酷吏，严刑拷打下层层攀诬，最终因此事而死者竟达数万人。太子刘据素来厌恶江充。江充惧怕太子登基后会要自己的命，遂趁此机会，诬告说太子宫中也埋有木偶人。此时武帝正在甘泉宫养病，和朝中消息隔阂。刘据生怕此事传到父亲耳朵里，于是先下手为强，矫诏捕杀了江充，并派人到未央宫去，请母亲卫皇后下旨，调发士卒以自卫。武帝派一名宦官前往调查此事，刘据列队相迎，宦官却以为太子要带兵杀害自己，于是匆忙逃回甘泉宫，报说太子造反。武帝勃然大怒，派丞相刘屈前往长安捕拿太子。双方在长安城内混战了好几天，最终刘据兵败逃亡，最终自缢身亡，卫皇后也在宫中服毒药自尽。
刘据倒台，太子之位空了出来，李广利和刘屈这一将一相掌握着朝政，正好怂恿武帝立刘为皇太子。然而武帝事后却越想越觉得奇怪，刘据素来仁孝，为什么会仓促造反呢？正好此时经核查，官吏们举发的巫蛊案件大多不实，高寝郎田千秋趁机上书为刘据鸣冤。武帝派人反复调查，得到了江充陷害刘据的证据，同时发现若非刘屈故意使事态扩大，本来当初就可以把问题解释清楚的。武帝于是下令族灭江氏，并腰斩刘屈。
刘屈被杀的消息传到李广利耳中，正在前线和匈奴打仗的他大为惊恐，匆忙率两万骑兵北渡郅居水，希望“深入要功”以减轻罪责。结果军心不稳，全数覆灭，李广利也被迫投降了匈奴。
