1898年32岁时，蔡元培时任翰林院编修。但戊戌政变后，蔡对国家有心，对清廷无望，此时他想了很多，最后还是辞职了！
1900年34岁时，蔡元培已任绍兴中西学堂总理一年多了，学堂新旧势力旗鼓相当，他支持新派，遭到堂董徐树兰干涉，于是又想到辞职！后经人多方调解以及堂董极力挽留才勉强留任。次年，35岁时，因办学经费的事再度与堂董产生分歧，这时蔡元培果断再度辞职！
1902年36岁时，蔡元培时任南洋公学特班总教习一年多，学生皆一时俊彦，他春风化雨感觉很好。但学校发生学潮，蔡支持学生退学，这次他想都没想又辞职了。学生退学，教师辞职，同时与同仁筹办爱国学社，接纳退学学生继续学业。
1912年46岁时，蔡元培就任中华民国南京临时政府教育总长，3月临时政府北迁后续任。7月2日，为抵制袁世凯专制独裁，蔡向袁当面坚辞教育总长。袁世凯以“我代四万万人坚留总长”强留，蔡元培脱口而出：“元培亦对四万万人之代表而辞职。”
1917年51岁时，蔡元培就任北京大学校长。7月3日，因抗议张勋复辟，向总统黎元洪提出辞职，后因张勋复辟闹剧很快落幕旋复任校长。
1918年52岁时，因北大学生到北洋政府请愿抗议《中日防敌军事协定》，蔡元培劝说不成，当天请求辞职。后学生认错，政府挽留，才复任校长。
1919年蔡元培53岁时，五四运动爆发，部分学生被捕。此后蔡元培每日均奔波救助被捕学生，5月7日上午10时，被捕学生终于悉数获释。8日他亲自向总统徐世昌递送辞北大校长信，并发表《不愿再任北京大学校长的宣言》。当晚离京，9日凌晨抵达天津，16日离津南下，17日夜抵达上海。后经校内外多方持续数月的敦请才放弃辞职，9月20日到校视事。
同年12月31日，北京市小学以上各学校教职工要求政府以现金发薪而罢课，因教育部未能及时应对，蔡元培与北京其他各大专院校校长联名辞职。到了1920年1月8日，蔡元培再度辞职，直至1月12日教育部及北京政府对教职工所提要求完全承认，蔡元培才又复职。
1922年10月19日因学校征收讲义费，蔡元培遭到北大少数学生围攻。
56岁的蔡元培痛感“平日训练无方，良深愧惭”而愤请辞职。北大学生见蔡校长怒不可遏，“相顾惊骇”，便紧急开会誓当全体一致驱逐个别闹事学生，一致议决挽留“我们平日所信仰的蔡校长”。后胡适等多次调停挽留，蔡元培念及闹事学生只是个别，继而复职。
1923年1月17日为抗议北京政府教育总长彭允彝干涉司法独立、蹂躏人权，57岁的蔡元培向总统府提出辞去北大校长职，并发表《关于不合作宣言》，当日即离京赴津，7月携妻带子赴欧考察教育。
1926年6月28日已经离校四年的蔡元培再度向北京政府请辞北大校长。
1928年1月31日蔡元培被南京国民政府任命为交通部直辖第一交通大学（今上海交通大学）校长。此校前身为南洋公学，蔡元培年轻时曾在此担任过特班总教习。后无奈因出任中央研究院院长等公务，同年6月蔡辞去了该职务。
1929年蔡元培63岁时，9月10日南京国民政府决议案任命他为国立北京大学校长。蔡坚辞未任。
再査蔡元培日记与年谱，可知1928年至1929年期间，蔡元培几乎月月在写辞职信：请辞国民政府大学院院长，请辞代理司法部长，坚辞国民政府监察院院长，坚辞中央政治会议委员，坚辞国民政府委员……可是国民政府历次都是“准假”、“慰留”。1929年8月8日，蒋介石亲自到蔡元培上海家中，敦请留职监察院院长。但蔡元培仍坚辞不就我是好好先生，怎么可以做监察的事情？”柔中带刚，软中有硬，搞得蒋介石很没面子。迟至8月29日，国民党中央常务会议这才开会勉强同意辞职，不过对“国民政府委员”一职，仍然是“慰留”。
1935年，蔡元培已是69岁的老人了。7月他正式登报声明，辞去本兼各职计23项，只留任中央研究院院长一职……对蔡元培来说，因为他的人生资历、学术修养、道德人格、社会声望，辞职便成了他个人生存的武器，成了他应对当局的手段，更是他坚持人生理想的不二法门。就职、辞职，辞职、就职，几个月的首任民国教育总长，四年多的北大校长，十多年的中央研究院院长，构建了他生命的三段辉煌，使他百年之后、百年以来依旧高山仰止，无人能及。当然，在蔡元培勇于坚持理想、不惜数度辞职时，他和全家数年对清廉寒苦之生活的坚守，也是无人能及的；他个人对谗言讥讽威胁迫害的经受，同样也是无人能及的。正如胡愈之所言广过去数十年间，在思想界、文化界执着火炬而不断前进的有几个？数十年如一日，不为利禄而变节操的有几个？始终忠实于真理、不悔屋漏的有几个？为民主自由而奋斗到底、不避刀俎斧钺的有几个？始终成为青年导师、知行合一而不欺骗青年的又有几个？”（胡愈之：《我所见的蔡元培》）蔡先生是中国近代“最大”的教育家。这句话并不是泛说，这是从和他直接接触的感受中所得出的结论。
蔡先生是中国近代的大教育家，这是人们所公认的。我在“大”字上又加了一个“最”字，因为一直到现在我还没有看见第二个像蔡先生那样的大教育家。
——冯友兰（1895—1990）《我所认识的蔡孑民先生》
北大教授陈平原在评价蔡元培时说广有其位者不一定有其识，有其识者不一定有其位；有其位有其识者，不一定有其时一集天时地利人和于一身，才可能有蔡元培出掌北大时之挥洒自如。”蔡元培出掌北大，是天时地利人和。
其实，他出任民国首任教育总长也是天时地利人和，有其位、有其识、有其时。
1911年年底，蔡元培从欧洲回到上海，参与民国筹建。1911年12月1日《民国报》发表《章太炎宣言》，章太炎认为，新民国“总理莫宜于宋教仁，邮传莫宜于汤寿潜，学部莫宜于蔡元培”。而孙中山就任临时大总统后，一开始推荐的教育总长却是章太炎，后因各省代表中有反对者，故只好作罢。
当时黄兴曾拟推荐胡元谈出任教育总长，也有推荐汪精卫和严修的。但有人改提蔡元培后，所有代表便一致投票同意蔡元培出任教育总长。1月5日蔡元培正式就任临时政府首任教育总长。
所谓教育总长，当时其实是“三无人员”无办公场所、无办事人员、无办公经费。一是天将降大任于斯人，二是得道多助，远在欧洲五年多刚刚回到国内的蔡元培，对国内情况多有隔膜，但他登高一呼，蒋维乔、王云五、黄炎培、陆费逵、许寿裳等教育高手，纷纷出手援助。由蒋维乔、陆费逵起草的《普通教育暂行办法》十四条及课程标准，短短十天便弄好了。蔡元培大家手笔，疑人不用用人不疑，照单全收后立即于1月19日由教育部向各省都督发出电报及咨文，请各省“饬发所属，转发各学校一体遵行”，这也成为了中华民国教育史振聋发聩的开场白。
2月11日，蔡元培在《政府公报》上正式发表了《对于新教育之意见》，在这个意见里他系统地提出了亚洲第一个民主共和国家的全新教育方针：
军国民教育、实利教育、道德教育、世界观教育和美育教育。他认为：“专制时代，教育家循政府之方针以标准教育，常为纯粹之隶属政治者。共和时代，教育家得立于人民之地位以定标准，乃得有超轶政治之教育。”（蔡元培：《对于新教育之意见》）蔡元培坚定地认为，清代“有所谓钦定教育宗旨者，曰忠君，曰尊孔，曰尚武，曰尚实。忠君以共和政体不合，尊孔与信仰自由相违”。于是蔡元培决定废除“忠君”与“尊孔”，发展体育与美育，这是他在专制时代的教育与共和时代的教育之间划出的一条界线。正是这个方针的实行，标志着几千年的传统封建教育进入了现代：小学实行男女同校；小学废止读经和跪拜孔子；修改教科书，删除与民主共和不相适应的内容；废止奖励出身的制度，取消贵胄学堂，将其并入普通学校；设立社会教育司，开展社会教育……（《普通教育暂行办法》）一切都是百废待兴，一切都在紧锣密鼓，一切都得从头而来。但蔡元培南京临时政府教育总长的位子还未坐热，2月21日，孙中山委派他出任迎袁专使，这在当时是一件艰巨得神圣的使命，也是一件注定了劳而无功的差事。以蔡元培对袁世凯的了解，以蔡元培对民初国情的理解，他当然知道迎袁专使的结果广此行人人知必不能达目的，然南京政府必须有此一举。”当蔡的朋友们都劝他“这倒霉的差使，以辞去为是”时，蔡元培平静地说我以为我不去，总须有人去，畏难推诿，殊不成话，乃决意北行。”（蔡元培：《自写年谱》）蔡元培从1月13日在南京筹设教育部起，到3月22日南京教育部宣告结束使命准备北迁，满打满算七十天，除去北上迎袁三十天外，蔡元培在部任事不过四十天。但当时教育部在蔡元培主持下，全体部员每日朝九晚五，照学校成规，用摇铃为号，分工任事，行政效率极高，呈现一派蓬勃奋发的气象。鲁迅这时候也应蔡元培之邀，来到南京教育部上班。鲁迅说：“说起民元的事来，当时我也在南京教育部，觉得中国将来很有希望。”（鲁迅：《南腔北调集·〈自选集〉自序》）鲁迅一向是悲观看事的，这时在教育部却看到中国很有希望，实属不易，也可见蔡元培主持下的民元教育，真是一派蓬勃奋发气象。蔡元培在南京临时政府三个月时间，月领津贴30元（教育部所有成员不分岗位高低，均是30元），此外无薪金收入，亦无暇编书取酬。蔡全家三个孩子加上夫人，一家五口，此时生活开支不得不举债应付。幸有商务印书馆张元济相助，张两次借钱给蔡元培以解家庭衣食之忧、燃眉之急。
本来蔡元培完成迎袁专使任务回到南京后，南京临时政府教育部既已宣告完成历史使命，蔡元培完成交接后也可以随之下台了。可是新任国务总理唐绍仪组织内阁，坚请蔡元培仍任教育总长。蔡元培力辞，并推荐范源濂出任。范为晚清学部参事官，对全国教育情况很是熟悉。他是宋代范仲淹的后人，早年毕业于湖南时务学堂，其弟范旭东，是我国化学工业的奠基人。已经卸任临时大总统的孙中山代袁世凯向参议院提交内阁十二部总长的名单里，教育部总长也是范源濂而不是蔡元培。
可是范源濂听说蔡元培推荐他出任总长，立即致电袁世凯、唐绍仪：“闻内阁教育部职，将以濂承其乏。作育新民，责任重大，自维才德，万不克胜，敬乞立收成命。蔡孑民先生品学崇优，万众钦服，务祈设法慰留，至为切祷。”后来范源濂还亲自面陈袁世凯，袁世凯于是电请孙中山及唐绍仪恳商蔡先生留任。在这种情况下，蔡元培托人问询范源濂，既然范君不愿就任总长，那屈尊就任次长可否？不想这个范源濂部长不干次长则愿。这样，蔡元培便开始与范源濂合作主持教育部，一时可谓圆满周全皆大欢喜。
可惜好景不长。4月26日蔡元培与范源濂一起正式到教育部视事。6月19日，因反对袁世凯专权，蔡元培与几位同盟会籍的总长决定随内阁总理唐绍仪一同辞职。虽经袁世凯多次慰留，但迟至7月14日，蔡元培终于获得袁世凯同意，辞去教育部总长一职。他与范源濂共事两个多月。两人在教育部共事虽短，但和衷共济推诚合作，当时就有人评价说：“教育部新旧杂用，确有规模，俨然有建设气象。蔡君富于理想，范君勤于任务，总次长实具调和性质，亦各部所未有。”（黄远庸：《远生遗著》）而蔡元培辞职后，范源濂继任总长，他第一次出席国务会议宣布政见时即宣称：“蔡前总长对于整顿教育之办法’首重社会教育’盖共和国体贵在人人有普通之智识，本总长当接续进行。”在教育部大会上，范也郑重声明广教育宗旨及行政大纲，业由蔡总长宣布或规定，悉当遵行。”
1916年袁世凯死后，黎元洪继任大总统，范源濂再度出任教育总长。就职当天他就宣布“废除袁世凯七项教育要旨”，“切实实行元年所发表的教育方针”。同时，他正式呈文黎元洪总统，敦请蔡元培出任北京大学校长一范源濂“开心得了不得，一面打电报请蔡先生回来，一面便向总统黎元洪说明，自然是毫无问题的发表了”（张相文：《南园丛稿》）。
如果你将石子投入平静的水面，涟漪就会从此中心向远处扩展开去，在五朝京都的千年古城北京……维新的浪潮已经消退成为历史。在这平静的古都里，只剩下一些贝壳，作为命运兴衰的见证者。
但在北大聚集着含有珍珠的活贝，它们注定要在一代人的短暂期间为文化思想作出重大贡献。把叛逆知识分子的石子投入死水的，便是一九一六年成为北大校长的蔡元培先生。
——蒋梦麟（1886—1864）《西潮》
蔡元培素有“北大之父”的美誉。在北大历史上，能享此誉、能配此号的，唯他一人而已。
说起来蔡元培与北京大学的缘分真是很深很深。早在1906年，他作为候派翰林院编检准备出国留学而滞留北京期间，就曾应时任京师大学堂（今北京大学前身）译学馆监督章一山邀请，出任译学馆教授，担任国文及西洋史教学任务。当时在译学馆读书的陈诒先事后回忆：“第一学期教国文的先生，我忘记了他的名字。他讲书很死板，同学们都不喜欢。到第二年，学校方面改聘蔡孑民先生。蔡先生一来就大不同了。他讲起书来，极其活泼有趣，大家上他的课，都觉得乐此不疲了。”（陈诒先：《记蔡孑民先生》）1907年6月蔡元培启程赴欧，之所以留学德国，蔡元培认为“救中国必以学，世界学术德最尊，吾将求学于德。”这次他在京师大学堂任教只短短半年多’不过他给学生留下了深刻印象，这段教学经历也给他留下了美好记忆。1913年3月9日正在德国留学的蔡元培专门写了《译学馆校友会祝词》，以纪念这段生活。
他再次与北京结缘便是十年后的1917年。不过在此十年间，蔡元培对北京大学倒也是一直关注与倾心的。
1912年4月8日，京师大学堂旅沪学生上书教育部并面见当时正在上海的蔡元培，要求自武昌起义后一直停学的京师大学堂恢复开学。蔡先生深表嘉勉，表示到北京后“即行速筹开校”。5月3日，到京不久的蔡元培以民国政府教育总长身份正式呈文袁世凯，任命严复出任京师大学堂改名为北京大学后的首任校长。5月15日，蔡元培出席北京大学开学典礼，校长严复致辞后，蔡元培发表演说明确要求北京大学应成为“研究高尚学问之地”。
