位登首辅的张居正，面对的首要问题是巩固自己的地位，并且利用皇帝年幼这一有利时机，将国家的大权把握在自己的手中。这一历史机遇，是同样有志振兴国家的徐阶、高拱所不曾遇到的。机遇对张居正似乎格外偏爱。而善于把握时机的张居正，更不会错过这个难得的机会。
巩固地位的关键是要取得皇贵妃李氏的信任。李氏为神宗生母，原籍漷县，本来为裕王府的一名宫娥，隆庆元年（1567年）三月晋封贵妃。神宗即位时年仅10岁，小皇帝凡事都听从母亲。因此，结好皇贵妃李氏，便能取得皇帝支持，巩固首辅地位，总揽朝纲。
神宗即位不久，即召见张居正，提出生母皇贵妃李氏的尊号问题。按明代制度，皇后应为皇太后，皇贵妃只能称太妃，明代只有天顺八年（1464年），宪宗尊嫡母为慈懿皇太后，生母为皇太后。所以，即使皇帝生母称太后，也不能加表示尊崇的徽号。但是为了取得皇贵妃李氏的支持，张居正打破了祖制，破例地尊皇后陈氏为仁圣皇太后，皇贵妃李氏为慈圣皇太后，两宫遂无区别。万历六年（1578年），又加仁圣太后尊号仁圣贞懿皇太后，加慈圣太后尊号慈圣宣文皇太后，两宫亦无区别。张居正因此博得了慈圣太后的好感和信任。
慈圣太后笃信佛教，喜作功德之事，京师内外多置梵刹，耗资颇巨。尽管张居正认为，这项数目不小的开支，是无用之费，而且国库空乏，又百废待举，但是为了结好慈圣太后，张居正作了让步，他对慈圣太后的功德之事，多曲从之。万历元年（1573年），慈圣太后修涿州胡良河、巨马河二座大桥，耗银10万两。万历二年（1574年）桥成后，又在涿州建碧霞元君庙，并建承恩寺、海会寺。万历三年（1575年），修东岳庙。万历四年（1576年），建慈寿寺。万历五年（1577年），建慈寿寺。万历五年（1577年），建万寿寺。万历八、九年（1580-1581年）间，在五台山建大宝塔寺。每一处工程修竣之后，张居正都写一篇碑文，对太后颇多颂扬。隆庆初年，江西龙虎山张道人的道号被革去，万历五年，张国祥通过冯保，疏通慈圣太后，遂得复其封号。对于此事，张居正说：“张真人事，委为过举，初时发自慈闱，不毂未敢骤谏。”复张真人封号，无关政体，张居正自然不会因此得罪慈圣太后。
稍违祖制、略费国库银两、写几篇应酬的碑文，换来了政治上的支持，可以说，张居正是精于权变的。孔子、孟子是圣人，他们也讲究权变。孟子说：“执中无权，犹执一也。所恶执一者，为其贱道也，举一而废百也。”孟子甚至对儒家经典，亦谓“尽信《书》，则不如无《书》，吾于《武成》，取二三策而已矣”。孔子亦谓“毋必”、“毋固”，“无可无不可”。所以孟子称孔子为“圣之时者”，以其因时达变；“可以处而处，可以仕而仕，可以速而速，可以久而久”。这些都是张居正所熟悉的。他从小熟读经史，《周易》中讲：“尺蠖之屈，以求信（伸）也”，“屈信相感而利生焉”。张居正在政治活动中，灵活地运用了这一深邃的哲理。必要的退却，奠定了他事业的基础。
隆庆六年，神宗生母上尊号后，地位提高了，张居正便请她以太后身份移居乾清宫，亲自教养年幼的皇帝，慈圣太后则将“大权悉委之居正焉”。张居正在世时，一直深得慈圣太后的眷顾，且屡加赏赐。万历六年九月，张居正的母亲赵夫人由司礼太监陪同到京，神宗命太监出郊慰劳，两宫皇太后均派宫中掌事太监造府慰问。随后，神宗及两宫皇太后颁赏赐。神宗和太后慰谕张居正母子，几用家人礼。与慈圣太后的密切关系，她的信任与支持，是张居正政治地位稳定的最可靠的保障。“万历初政，委任张居正，综核名实，几于富强，后之力居多”。
闻名于世的北宋王安石变法，也曾遇到与后宫的关系问题。王安石实行市易法，触犯了后官的利益。原来宫廷用品由市易司供给，在购买过程中，宦官往往从中勒索商人，行免役钱后，要按市易务规定的市场价格购买，于是宦官与后宫无不言新法之害，以至太皇太后、皇太后流涕上言，以王安石“变乱天下”、“新法不便”等为由，要求罢黜王安石。后宫的反对，是王安石变法失败的重要原因之一。张居正吸收了王安石的教训，妥善地处理了与后宫的关系。
在慈圣太后的教诲和督责下，神宗对张居正十分尊重，甚至有些敬畏。对张居正或称“元辅”，或称“先生”，或称“少师张先生”，“待以师礼”。
万历四年，发生了刘台弹劾张居正的事件。在张居正处于困难之时，神宗全力支持了张居正。
明朝法制规定，巡抚为地方的封疆大吏，主管赋役、武备诸事，巡按御史只有察举奸弊、绳纠贪残的监察权。但实际上，巡抚、巡按之职常常混淆，以至职责不清。万历三年，三边总督石茂华因御史督战太急，仓促进兵，遂至挫败。由于巡按有监察大权，故凌驾巡抚之事，每有所闻。从“综核名实”的角度，张居正感到有整饬的必要。“居正以御史在外，往往凌抚臣，欲痛折之”，“饬院长严加考察”。同时，从用人的角度，张居正也认为，将一方委之巡抚，应当使他们在自己的职权范围内，不受掣肘，便宜行事，才能有所建树。
万历三年，辽东抗击鞑靼骑兵获胜。按制度，应由巡抚张学颜向朝廷奏报辽东大捷，巡按不得报军功，但是巡按御史刘台却先行奏报。刘台，字子畏，安福人，隆庆五年（1571年）进士，是张居正的门生，初授刑部主事，万历初，由张居正推荐，改御史，巡按辽东。刘台奏报军功分明是超越职权。边疆地区巡按牵制巡抚，对防卫尤为不利，所以张居正对此类事情究之甚严，“事小不合，诘责随下”。尽管与刘台有师生之谊，张居正仍不顾情面，拟旨切责其违制妄奏，并引故事绳督之。刘台对此心怀愤恨，于是，在万历四年正月，上疏弹劾张居正。刘台首先指出，本朝自太祖废丞相，二百余年来，即有擅作威福者，亦避宰相之名而不敢居，而张居正偃然以宰相自处，擅作威福。然后，刘占逐一列举：张居正驱逐故辅高拱，又以王大臣之狱抵毁之；祖宗之朝，非开国元勋，生不公，死不王，成国公朱希忠，生非有奇功，张居正违祖制私赠王爵；内阁彖宰，本应廷推，张居正私荐张四维、张瀚，张四维善机权，张瀚对首辅唯唯诺诺，竟若簿吏，官缺必请命于张居正，而援引之人，尽为张居正同乡、亲戚、故旧、私恩及他们所荐之人；张居正威福自己，目无朝廷，得一严旨，则日自己从中调停，方得如此，得一温旨，又日自己力请而后得之；张居正行考成法，协制科臣，拱手听令；斥逐言官，如余懋学、傅应桢等；为固宠计，献白莲白燕颂，为符瑞虚妄之说；诬陷辽王重罪，以夺其宅；为子弟谋取乡试；起大第于江陵，费至10万，规制拟宫禁，遣锦衣卫官校监治，搜括乡郡之脂膏。“辅政未几，即富甲全楚”。
刘台的奏疏上去了，居正想起明朝开国二百余年，从来没有门生弹劾座主的故事，偏偏自己在隆庆五年所取的进士，竟对自己提出弹劾，这是一个异常的刺激。三四年来，当国的苦辛，刘台不一定明白，但是刘台既请皇上抑损相权，自己以后怎样办事？最使居正痛心的，是刘台所提出的几点，不一定是对的，然而也不一定全无根据。是刘台的诬蔑呢？还是他的不能体谅？自己的门生，一手提拔的人，还不能体谅，以后又怎样办事？自已是大臣，当然谈不到和刘台辩驳，他和神宗说：依法，巡按御史不得报军功；去年辽东大捷，刘台违制妄奏，法应降谪，彼时臣仅请旨戒饬，刘台已经愤愤不已。后来御史傅应祯妄言下狱。请旨穷诘党与，当时并不知道刘台和傅应祯同乡亲近，从中主持，因此刘台妄自惊疑，全不顾忌，对臣泄恨。二百年来，没有门生弹劾座主的故事，如今臣惟有一去以谢刘台。
神宗看到居正跪在御座前面，眼泪簌簌地直下，只有自己扶他起来，和他说：先生起，朕当责台以谢先生。
居正仍是具奏请求致仕，神宗下旨慰留道：卿赤忠为国，不独简在朕心，实天地祖宗所共降监，彼谗邪小人，已有旨重处，卿宜以朕为念，速出辅理，勿介浮言。
皇上的恩意很显然了，但是居正还是感觉到办事的困难，他再疏乞休：神宗随即再下圣旨让他不要辞呈。
卿精诚可贯天日，虽负重处危，鬼神犹当护佑，谗邪阴计，岂能上千天道。朕亦知卿贞心不贰，决非众口所能动摇，已遣司礼监随堂官往谕朕意，卿宜即出视事，勉终先帝顾托，勿复再辞。
这是正月二十六日的事。神宗还不放心，再差司礼监太监孙隆前往慰留，并降手谕：
谕元辅：先帝以朕幼小，付托先生。先生尽赤忠以辅佐朕，不辞劳，不避怨，不居功，皇天后土祖宗必共鉴知。独此畜物，为党丧心，狂发悖言，动摇社稷，自有祖宗法度。先生不必介意，只思先帝顾命，朕所倚任，保安社稷为重，即出辅理。朕实惓惓伫望。特赐烧割一份、手盒二副、长春酒十瓶，用示眷怀，先生其钦承之，慎勿再辞。
在这个情形之下，居正没有再辞的理由，他只有重行出来辅理国事。居正对于政治，有自己的理想和抱负，政权是贯彻这个理想和抱负的工具，他决不轻易放弃政权。在他认定神宗对于自己的信任，不但没有动摇，而且更加坚定的时候，他慨然地说：
夫事惟求诸理之至当，心岂必于人之尽知。况臣区区之愚，既特孚于昭鉴，则诸呶呶之口，诚无足为重轻。谨当仰体圣怀，益殚赤悃，冰霜自保，虽嫌怨以奚辞，社稷是图，何发肤之敢惜。
政权在自己手中，居正准备继续贯彻自己的主张。“你们谅解也好，不谅解也好，我的行为，自然有我的标准。”他想。
神宗说起对于刘台，自有祖宗法度，果然派文书官丘得用，口传圣旨：“刘台这厮，谗言乱政，着打一百充军，拟票来行。”拟旨是内阁的职务，但是交付廷杖，究竟有些困难。居正具疏论救，其结果刘台免去廷杖，只得“除名为民”的处分。这一点，当时颇有人认为是居正的宽宏。但是居正却坚决地否认：
古之圣贤所遇之时不同，而处之之道亦异。《易·大过》：“栋桡。”《彖》日：“刚过乎中。”当大过之时，为大过之事，未免有刚过之病；然不如是，不足以定倾而安国。栋桡而本末弱矣。伊、周当大过之时，为大过之事，而商、周之业赖之以存，虽刚而不失为中也。仆以一竖儒，拥十余龄幼主，而立于天下臣民之上，威德未建，人有玩心。况自嘉、隆以来，议论滋多，国事靡定，纪纲倒植，名实混淆，自仆当事，始布大公，彰大信，修明祖宗法度，开众正之路，杜群枉之门，一切以尊主庇民、振举颓废为务，天下始知有君也。而疾之者乃倡为弄说，欲以抑损主威，摇乱朝政，故不得不重处一二人，以定国是，以一人心，盖所谓刚过乎中，处大过之时者也。而丈乃以为失士心，误矣。吾但欲安国家，定社稷耳，怨分何足恤乎！……仆今所处何时也？主上举艰巨之任，付之于眇然之身，今权蛸贵戚，奉法遵令，俯首帖耳而不敢肆，狡夷强虏，献琛修贡，厥角稽首而惟恐后者，独以仆摄持之耳，其出处去就，所系岂浅浅哉？彼谗人者不畏不愧，职为乱阶，且其蓄意甚深，为谋甚狡，上不及主上，旁不及中贵，而独剚刃于仆之身，又无所污蔑，而独日“专擅、专擅”云云、欲以竦动幼主，阴间左右，而疑我于上耳。赖天地宗庙之灵，默启宸衷，益坚信任。不然，天下之事，岂不为之寒心哉！自有此事，主上食不甘味，寝不安席，以痛恨于忌者，盖大舜疾谗说之殄行，孔子恶利口之覆邦，故去此人以安仆也，以安社稷也。离明允断，诚翌法之正，而仆所以恳恳救之者，盖以仰答圣恩，下明臣节耳，非欲为沽名之事也。
同期中，居正又有上徐阶书，答胡邦奇书。他说：“颛蒙之见，果于自信，但知竭忠捐躯，可以报国，更不思身。”他又说：“盖仆素以至诚待人，绝不虞人之伤己。至于近日之事，则反噬出于门墙，怨敌发于知厚，又适出常理之外。”经过三四年的政局，居正对于自己，充满了自信，他认定惟有自己，才能担当国家的大任，因此从居正看来，攻击居正，便是攻击国家；摧毁居正，便是摧毁国家。这是必然的逻辑。居正说：“其出处去就，所系岂浅浅哉？”自信力的扩大，已经到达惊人的地位。但是倘使把居正当国十年的政局，和万历十年以后直到明末的政局比较，我们不能不承认居正见地的正确。
