太平洋战场上的连续失利迫使日军由攻势转为守势。但是，军事上的失利对于东条英机来说还不是最大的，最大的危机却是原本就资源匮乏的日本已经被战争掏空，东条英机的独裁内阁已经走到了破产的边缘。
此时，日本军政府的内部也逐渐产生严重分歧，西尾寿造大将等高级将领开始对东条英机的命令进行抵制，而且他们开始在公开场合讥讽东条英机。
1943年的一天，西尾寿造去关西视察，一位记者问其对当前时局的看法，结果西尾寿造直接给了一个令现场所有人都目瞪口呆的回答：“关于当前时局的看法不要问我，你们应该去问问那个每天早上翻垃圾桶的家伙，我想只有他知道发生了什么。”
西尾寿造所说的那个“翻垃圾桶的家伙”就是指东条英机，因为东条英机每天早上都会派人去检查高级将领们的垃圾箱里的垃圾，看看有没有人吃大鱼大肉——在国家最困难的时候还在继续“奢侈”的生活，这是东条英机所不能容忍的。
西尾寿造的这一回答立刻令心胸狭窄的东条英机异常暴怒，他马上下令将作为自己前辈的西尾寿造编进了预备役。
事实上，西尾寿造这件事情仅仅是东条英机打击反对派的一个缩影而已，当时有很多反对派将领和官员被他贬职甚至关押了起来。但是，东条英机的这一连串行动并没有收获多大的效果，反而使得他的政治名声更加败坏。他手下的七名亲信分别被冠以“三奸四愚”的称号（三奸是指甲级战犯铃木贞一中将，北支那宪兵司令加藤泊治郎中将，东京宪兵队长四方谅二少将；“四愚”是指甲级战犯木村兵太郎大将，佐藤贤了中将，陆军省军务局长真田镶一郎少将，陆军省军务科科长赤松真雄大佐）。
陷入政治困境的东条英机无奈之下去找他的老对头石原莞尔中将寻求帮助，结果令他失望的是，石原莞尔直接送给了他一段话之后就要求送客——“现代战争是不能没有制空权的，而没有制空权就意味着没有制海权，现在我方的制空权已经完全落在了美国人手中，因此我们必须放弃罗门群岛，裨斯麦群岛和新几内亚。这样我军可以确保补给线，西面从缅甸边境开始，中部放弃菲律宾，坚固以新加坡，苏门答腊为中心的资源地带，并且把本土周围的塞班岛，特尼安岛和关岛建成难攻不落的要塞。但是，这些都需要一个有魄力有威信敢于去做的人，就算是尊敬的天皇陛下也未必敢下这样的决心。我从一开始就知道你是不具备这样的威信和能力的，以你目前的做法，那么日本肯定会亡国。所以，还是请你尽早辞去内阁总理的职务吧。”
石原莞尔的话深深刺伤了东条英机，但是他也不得不承认：“纵观日本军队中，根本就没有一个人敢去违背天皇的意志，因为失去了天皇的信任就等于失去了政治生命。内阁总理再怎么权利大，也不过如同月亮反射太阳的光辉一样。”
但是，且不甘心失败又对权利十分迷恋的东条英机还想要做左后一次挣扎，他向天皇提出由自己兼任日军参谋总长的职务，实行海陆空三军一元化领导。已经开始有点不信任东条英机的裕仁天皇还是给了东条英机最后一次机会，任命他为总参谋长，他在海军的朋友海相岛田繁太郎兼任军令部长——东条英机成为了明治宪法下权利最大的内阁总理，他的反对派们直接称呼他为“幕府将军东条”。
1944年4月，东条英机决定孤注一掷式地发动了“豫湘桂战役”，命令在华日军打通纵贯大陆的平汉、粤汉和湘桂铁路交通线，企图摆脱美国海军的封锁，使困于南洋的日军获得补给。为了确保这次孤注一掷式的反扑能够得到胜利，战争一开始东条英机就调集了51万军队，是日本侵华战争中兵力规模最大的一次。
4月17日，日军华北方面军司令官冈村宁次指挥第12集团军共5个师和3个旅、飞机168架、第1集团军和方面军直属部队各一部，共14.8万余人，在第11、第13集团军各一部配合下，以攻占平汉铁路南段为目标，向郑州、洛阳地区发动进攻。中国第一战区司令长官蒋鼎文，指挥8个集团军1个兵团共17个军约40万人、飞机156架，以第28集团军依托黄河南岸既设河防阵地抗击日军，第4集团军在河南汜水县、密县之间的山区构成防御地带，进行坚守防御，第31集团军集结于禹州、襄城、汝州地区，待机歼敌——“豫中会战”正式打响。
然而，以多对少的中国军队却在战争一开始就陷入了溃败的局势当中。国民党情报部门连续在情报方面出错，再加上总司令蒋介石和总参谋长史迪威两人之间的发生了巨大矛盾，指挥上接连出现失误。
5月25日，日军发动的第一阶段会战“河南会战”结束，中国军队损失损失巨大，8个集团军被击溃，第36集团军总司令李家钰在撤退中牺牲，豫中大片土地沦陷。郑州、洛阳失守，平汉线北段被日军打通。
在取得“豫中会战”的胜利之后，东条英机又命令日军乘胜发动了“长衡会战”，急于打通大陆交通线的东条英机在“长衡会战”中投入了37万人。负责此次会战的第九战区司令长官薛岳调集40万大军进行防御。但是，由于日军的武器装备远远优于中国军队，中国守军在坚守两个月后全线溃退，双方的阵亡率都非常之高。在战斗最为惨烈的“衡阳保卫战”中，方先觉将军率领的第十军在衡阳坚守孤城47天，以4万铁狮对抗日军10万人的进攻，在己方损失1.7万人情况下让日军损失了4.8万人，被国际上称之为“东方的莫斯科保卫战”。
然而，就在日军在中国战场上发动猛烈进攻的时候，美军在太平洋上发动的登陆作战已经连战连捷。7月9日，美军占领军事要地塞班岛，B-29轰炸机群开始直接空袭日本本土。
日本本土接连被美军轰炸之后，整个日本陷入到了一片绝望之中，反对东条英机下台呼声也越来越高。而就在这个时刻，之前被东条英机踩下去的近卫文决定“复仇”——美军占领塞班岛后，考虑到日本即将战败，他向内大臣木户幸一建议，撤换东条英机，成立停战内阁。
近卫文的这一脚踩得足够狠，木户幸一立刻建议天皇撤换东条英机，以避免日本亡国。看到局势已经失控的东条英机并不甘心自己就这样下台，他在演讲中宣称政府不能这样对待他，只要在中国的战场上赢得最终的胜利，打通大陆交通线就能够挽回败局，避免日本遭受亡国之灾。
可是，此时已经成为过街老鼠的东条英机只能听见“人人喊打声”，根本没有人站出来支持他。当时正在激烈进行中的“长衡会战”还没有结束，天皇就已经决心撤换让他倍感失望的东条英机。
7月18日，失去了天皇信任的的东条英机召开了最后一次内阁会议后，向木户幸一大臣递交了首相辞职书。同日，他辞去参谋总长之职，由梅津美治郎大将同日接任，并陆续辞去陆军大臣、内务大臣、军需大臣之职，转入预备役。22日，他向全国正式宣布辞去首相的职务——权倾一时的法西斯独裁统治者东条英机就这样灰溜溜地下台了，但是他下台根本挽救不了日本即将战败的命运，虽然此后日军打通了大陆交通线，但日军已无力巩固这条线路，因为当年被他喊出菲律宾的麦克阿瑟将军，已经实现了他离开的事的诺言，“我会回来的！”
