“后忧”指的是出现乙肝病毒复制指标转阴不久（多在1年后），肝功出现异常（血清转氨酶或胆红素升高），乙肝病毒复制指标（HBVDNA，e抗原等）再次转阳，有时转氨酶升高的程度超过用药之前。这时如果排除饮酒、乱用药物、过度劳累及合并其他肝炎病毒感染等情况，可以初步判定为乙肝病毒发生变异所致。由于服用拉米夫定引起的乙肝病毒变异称为YMDD变异，有条件的医院，可以对这些患者抽血检查，如果检测结果显示存在YMDD变异，即可确诊。使用拉米夫定，随着时间的延长，出现病毒变异的机会也会逐渐增大，一般认为，使用拉米夫定1年，出现病毒变异的概率大约为20%左右，使用2年后，概率增加至40%左右。乙肝病毒发生变异并不是多么可怕的事，病毒变异是病毒适应环境的本能反应，各种抗病毒治疗，均有可能引起病毒变异。一般认为病毒变异后产生的新的变异株复制的活力和毒力都要比原始野生株低许多，YMDD变异株致病性不强，转氨酶轻度升高，临床表现较轻，继续使用拉米夫定仍可获益。
如果在使用拉米夫定期间出现转氨酶升高，可按以下方法处理：
（1）转氨酶在40～200单位/升，乙肝病毒脱氧核糖核酸低于治疗前水平，说明抗病毒治疗有成效，可继续使用拉米夫定，并密切观察病情，必要时加用一些保肝降酶药，如肝得宁、甘利欣等。
（2）治疗超过6个月，转氨酶40～200单位/升，但乙肝病毒脱氧核糖核酸高于治疗前水平或持续不降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他治疗。
（3）转氨酶大于200单位/升，或合并总胆红素等生化指标明显异常，出现肝脏失代偿迹象者（血清胆红素大于85.5微摩尔/升，血清白蛋白小于35克/升，凝血酶原活动度小于60%；出现明显失代偿临床表现：明显厌食、疲乏、恶心和呕吐、腹水、自发性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤黏膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等），不宜轻易停药，应进行对症保肝治疗。
拉米夫定对HBVDNA复制有明显抑制作用，延长疗程可提高血清转换率，联合用药可能是今后治疗慢性乙型肝炎的一个方向。国外正在进行拉米夫定联合其他抗病毒药物治疗的研究，如联合长效干扰素、阿迪福韦、恩替卡韦等，但尚无定论。在这方面需要有组织地进行设计严密、联合不同药物的临床研究以做出确切的评价。
22.治疗乙肝，选择干扰素好，还是拉米夫定好？
抗病毒治疗是防止慢性乙肝向肝硬化和肝癌发展的最主要措施，抗病毒药物的种类和数量较多，但国际公认的对于慢性乙肝治疗有效的药物，只有干扰素和拉米夫定两种。这两种药物并非所有的乙肝患者都能使用，它们仅对于处于活动性病变的病人有效，对于乙肝病毒携带者效果差，两药仅能抑制病毒复制，很少能彻底清除病毒和感染。干扰素的优点是：符合适应证者，治疗数月后，e抗原就能转阴（“大三阳”转为“小三阳”），完全效应率较高，复发率相对较低。缺点是：适应证较窄，须炎症活动又不失代偿；有自身免疫、精神抑郁等禁忌证；不良反应较多。拉米夫定的优点是：抑制病毒快，可使乙肝病毒脱氧核糖核酸迅速转阴，禁忌证和不良反应罕见。缺点是：e抗原清除较慢，清除率较低，需要延长疗程才能实现，耐药变异率以14%～20%逐年递增。拉米夫定和干扰素联合使用并不能提高效率，拉米夫定和其他核苷类抗病毒药物（阿迪福韦、泛昔洛韦等）联合使用，可以减少和延缓耐药发生，干扰素或拉米夫定联合免疫增强剂（胸腺肽、白介素、免疫核糖核酸等）是否能够提高疗效尚无结论。
干扰素和拉米夫定这两种抗病毒药物的治疗机制、治疗方法、适应证都有所不同，只有合理使用才能奏效。
干扰素和拉米夫定主要差异在于：
（1）治疗机制的差异：干扰素有抗病毒和激发免疫两方面的作用。干扰素治疗要使病情持久缓解，依靠其抗病毒效应和免疫调节两方面的作用。如病人对乙肝病毒的免疫应答低下，干扰素治疗仅能短暂抑制乙肝病毒复制。拉米夫定通过抑制乙肝病毒脱氧核糖核酸P而抑制病毒复制，作用迅速，1～2周内血清病毒可下降至基础水平的约10%。但抑制作用是可逆的，撤去药物后乙肝病毒脱氧核糖核酸又可逐渐回升，低于或相当于基础水平。基础病毒水平较低的病人较有可能在1年内获得完全效应。干扰素和拉米夫定都不能清除乙肝病毒核心结构超螺旋共价闭合环形脱氧核糖核酸（cccDNA），停药后可以再现复制；也都不能清除整合的病毒基因，难以使其表达的表面抗原消失。干扰素须激发病人充分免疫，才可能长期抑制病毒复制，cccDNA和整合病毒终将自然消失，治疗效应才是持久的。拉米夫定须长期用药，抑制病毒复制直至耗竭cccDNA库，才可能获得持久效应。
（2）治疗效应的差异：干扰素对所有慢性乙型肝炎病人的完全效应约40%，如按一些预测指标选择适应病例，可以提高。完全效应的病人可能在3个月内完成e抗原向e抗体的转换、血清乙肝病毒脱氧核糖核酸（斑点杂交）不能检出，6个月的疗程极大多数结果稳定。e抗原阴性的变异株感染者治疗结束时效应率近似，但国外报告易复发，须延长疗程至1年。肝组织学须在疗程结束后有所好转，停药后的长期随访中才会有明显进步。拉米夫定抑制病毒迅速，故临床症状恢复较好，多数病人转氨酶可在2～3个月内复常。肝组织学在较短期的治疗后，甚至不是完全效应者也可有所好转；完全效应者可有明显进步。抑制病毒的初始反应较迅速，但停药后病毒常再现，最终抑制的程度似不及干扰素，拉米夫定并不阻断病毒蛋白的转译，只是在长期治疗、复制病毒已被清除或已抑制至极低水平（如10000拷贝/毫升以下），才可能发生e抗原转换。
（3）不良反应的差异：干扰素始用时较普遍有寒热反应，治疗期间多有疲乏、食欲略差，较重要的是有近1/3的病人发生白细胞及（或）血小板减少。偶尔还可出现自身免疫症状或精神压抑症状。但通用剂量和疗程一般都能耐受。干扰素治疗期间激发免疫应答，转氨酶可能更高，肝内炎症常更明显，可使较重的代偿性肝病失代偿。干扰素治疗2～3个月后可产生中和抗体而降低效应，但发生率较低，在1%～7%范围。拉米夫定不良反应很少，代偿性肝病病人都可应用。但在应用半年后即可产生耐药性，每年至少以15%的发生率递增。
23.为何要慎用免疫增强剂治疗乙肝？
慎用免疫增强剂治疗乙肝的主要原因可归纳为以下几点：
（1）免疫增强剂临床治疗应用范围甚广，但是并不专一，它是众多疾病治疗的辅助用药，但却难以单独胜任主攻乙肝病毒任务，免疫增强剂主要用于免疫功能不全的治疗，如恶性肿瘤、感染、细胞毒性物质及放射线照射后等疾病，在治疗乙肝中使用免疫增强剂可起到一定辅助作用，一般认为轻度慢性乙肝和乙肝病毒携带者细胞免疫功能低下，应用免疫增强剂可促进机体细胞免疫功能恢复，协助清除乙肝病毒。多年以来，大量的免疫增强剂先后被用于治疗乙肝，总的印象是：这些免疫增强剂，在提高患者细胞免疫功能方面，虽已显示不同程度的有益作用，但在清除乙肝病毒方面，尚未见到确切持久的疗效。
（2）免疫增强剂一般都来源于国外或国内组装，其价格相当昂贵，严重脱离了国情，使其无法普及使用，一支日达仙单价900多元，胸腺五肽单价也要数百元，一疗程下来，怎么也得花去几万元，加之效果并不明显，许多患者最终花了冤枉钱。
（3）现多主张免疫增强剂和抗病毒或其他保肝药物联合使用，而免疫增强剂起辅助治疗作用，其他抗病毒药物（如干扰素、拉米夫定、泛昔洛韦等等）价格同样不菲，与免疫增强剂同用，构成“强强联合”，这虽是目前先进治疗的代表，但毕竟脱离了国情。除了我国绝大多数乙肝患者根本无法承受这种强强联合的治疗方法外，还必须想到我国乙肝病例的特点，无论抗病毒药物还是免疫增强剂治疗乙肝，良好的疗效都出自于国外的报道，我国自己的资料并不完整和全面。多年以来，我国使用免疫增强剂的病人不计其数，但是有完整资料的却微乎其微，多半是用用而已，疗效不佳也就作罢了，从一个个免疫增强剂走马灯似的匆匆而过，或是用者逐渐减少，足以证明其疗效到底怎样。
（4）使用免疫增强剂，必须因人而异，必须对患者进行细致的化验检查，确实证实其免疫功能（细胞免疫）处于低下状态者，可初步列为免疫增强剂治疗对象，乙肝患者到底是不是处于细胞免疫功能低下状态，应该依据检查具体细胞免疫功能指标而定，这些指标包括：T细胞功能、T细胞花环试验、T淋巴细胞亚群、淋巴细胞转化试验、细胞因子（白细胞介素、γ－干扰素、肿瘤坏死因子等）、NK细胞等；同时了解患者经济状态，是否能承担一个完整疗程的治疗，万不可让患者为购药而债台高筑，因为乙肝的彻底治愈尚需时间，现在的抗病毒药物也好、免疫增强剂也好，都不是根治之法，都是暂时性的尝试治疗，万不能一下把家底都花光了，治疗乙肝还要少花钱、多办事。
24.哪些患者需要应用免疫调节剂？
曾有人建议对乙肝的诊断除了临床诊断、病毒学诊断和组织病现学诊断外，最好加上免疫学诊断，也就是对乙肝患者的免疫功能作出正确的评价。人体的免疫功能可分为免疫耐受、免疫低下、免疫功能正常和免疫亢进4种类型。免疫功能正常人感染乙肝病毒后，常为一过性感染，病毒被免疫系统清除，不发展成慢性乙肝。
免疫功能亢进患者感染大量乙肝病毒后常出现剧烈的免疫反应，与重症肝炎的发病有关。免疫耐受指对乙肝病毒没有免疫能力，这类患者感染乙肝病毒后，不产生抗乙肝病毒的免疫反应，成为乙肝病毒携带者。免疫低下患者感染乙肝病毒后可产生一定的免疫反应，但又不足以清除病毒，表现为乙肝反复活动。免疫功能紊乱是乙肝的重要原因。特别是慢性乙肝患者常存在免疫功能低下，应用免疫增强剂（如胸腺肽、抗乙肝免疫核糖核酸及各种多糖类制剂）成为治疗的重要组成部分。而对免疫亢进患者可适当选用免疫抑制剂（如激素）。
25.目前治疗乙肝的免疫调节剂有哪些？
（1）胸腺素（胸腺肽）：本品为从小牛或猪胸腺匀浆中提取的一种蛋白质和多肽，具有能诱导T细胞成熟和调节成熟T细胞的功能。临床应用后可不同程度增加T细胞数量、功能和受体；检测患者用药后E－玫瑰花结形成细胞的百分率多有明显上升，甚至恢复正常，淋巴细胞转化率明显增加，并伴肝功能改善，但对乙肝病毒的血清指标均无明显影响。小牛胸腺素的用法，每次5～10毫克，每日或隔日1次肌注，重型乙肝每次可用15～20毫克，静脉滴注，每日1次，疗程3个月，未见明显不良反应。近年美国赛生药品公司生产人工合成的纯28氨基酸多肽α胸腺肽（商品名为日达仙）注射液，可促进T细胞成熟，产生各种淋巴因子，调节免疫功能。皮下注射每次1.6毫克，每周2次，半年为1个疗程。临床初试可使少数慢性乙肝患者的乙肝e抗原和乙肝病毒脱氧核糖核酸转阴。
（2）左旋咪唑：当人体的T淋巴细胞和巨噬细胞功能降低时，用药后可将其功能恢复到正常水平，但对体液免疫无明显影响。
用法：每日100～150毫克/次，每周服3日停4日，疗程半年以上者，可见血清转氨酶正常和乙肝病毒复制受抑制的倾向，但对乙肝e抗原的阴转率与对照组相仿。临床应用中可有厌食、恶心、呕吐、腹痛、无力、关节痛等副作用。为减轻该药的毒副作用，现该药主要为涂布剂剂型，不需要口服，只要涂抹皮肤，通过透皮吸收即可，一支5毫升，每周2次，半年1疗程。
（3）特异性免疫核糖核酸（iRNA）：是用乙肝病毒表面抗原为抗原免疫绵羊等，然后取其淋巴结、胸腺、脾脏，从中提取RNA成分。它可能通过“超抗原”作用，或是通过“信息传递”作用提高机体免疫功能，诱导产生干扰素，抑制肝炎病毒，使其抗原转阴抗体形成，达到治疗肝炎的目的，属于过继免疫治疗方法的一种，用法为每次2毫克或4毫克注射腹股沟、腋窝淋巴结或周围皮下，每周3次，3个月为1个疗程，可使乙肝e抗原的阴转率达63.9%，具有对乙肝病毒清除和阻抑其复制作用，比聚肌胞的效果（清除乙肝病毒作用）好。缺点是未做长期随访追查，生物制剂缺乏标准化，制作的产品不恒定，影响治疗效果的稳定。
